Ferngesteuerte ischämische Vorkonditionierung bei neurologischen Todesorganspendern (RIPNOD)

Studiendesign und Teilnehmer Die RIPNOD-Studie wurde von Juli 2011 bis Juli 2014 als prospektive randomisierte Studie in zwei OPOs (in New Jersey und in Texas) in den USA durchgeführt. Die Finanzierungsorganisation, institutionelle Prüfgremien und die Ärztekomitees der beiden Organbeschaffungen Organisationen (OPOs) genehmigten die Studie. Ausnahmen für die Zustimmung potenzieller Empfänger und für ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium wurden gewährt. Die Zustimmung zur Forschung wurde vom OPO-Personal von den nächsten Angehörigen des Spenders eingeholt, es sei denn, es lag eine „Erstperson“-Einwilligung vor. Die Studienpopulation bestand aus neurologischen Todesorganspendern. Geeignete Spender waren älter als 6 Jahre, bei denen die Todeserklärung entweder unmittelbar bevorstand oder abgeschlossen war und eine Organentnahme nicht innerhalb von 6 Stunden nach der Aufnahme erwartet wurde. Spender mit schwerem Trauma an der unteren Extremität oder mit Sulfonylharnstoffen wurden ausgeschlossen (Studienprotokoll im Anhang).

Verfahren Die Randomisierung (1:1) zu No RIPC oder RIPC-Gruppen in den Schichten von Spendern mit Standard- und erweiterten Kriterien (SCD und ECD) erfolgte auf der Grundlage einer computergenerierten Zufallszahlentabelle. In Texas führten Feldkoordinatoren die Randomisierung über eine Website durch und verwalteten die Intervention. In New Jersey führte das Forschungspersonal alle Studienaktivitäten durch und randomisierte unter Verwendung undurchsichtiger, versiegelter Umschläge. Organentnahmeteams wurden über die Studie informiert und wussten manchmal von der Gruppeneinteilung. Die Empfängerbetreuungsteams und Empfänger waren sich der Gruppenzuordnung nicht bewusst.

Der Eingriff bestand aus vier Zyklen des Aufblasens eines Tourniquets um die Mitte des Oberschenkels auf 250 mm Hg für 5 Minuten, gefolgt von 5 Minuten Deflation. Der Ersteingriff erfolgte möglichst früh nach der Todeserklärung am rechten Oberschenkel. Der zweite Eingriff erfolgte am linken Oberschenkel 24 Stunden nach dem ersten Eingriff oder unmittelbar vor der Genesung, falls dieser früher erfolgte. Videokonferenzen zwischen den beiden Standorten trugen dazu bei, die Intervention zu standardisieren, bevor die Studie begann. Alle Entscheidungen bezüglich des Spendermanagements, der Organentnahme, der maschinellen Perfusion der Nieren, der Transplantation von Organen und der Betreuung nach der Transplantation waren unabhängig von den Forschungsteams.

Ergebnisse und Datenerhebung Das primäre Ergebnis war die Gesamtzahl der pro Spender gewonnenen Organe. Sekundäre Ergebnisse waren die Anzahl der pro Spender transplantierten Organe und Änderungen von der Grundlinie bis zum Ende (vor der Aortenkreuzklemme) bei Vasopressorunterstützung, Serumlaktat, Kreatinin-Clearance, linksventrikulärer Ejektionsfraktion, Serumtroponinen, Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs: Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs ( P:F)-Verhältnis, dynamische und statische Lungencompliance und Perfusatfluss und -widerstand in maschinell perfundierten Nieren, verzögerte Transplantatfunktion (DGF) in transplantierten Nieren und sechsmonatiges Krankenhaus-freies Überleben bei allen Empfängern. Eine Punktzahl quantifizierte Vasopressor-Unterstützung.14 Alle Labortests wurden in Spenderkrankenhäusern durchgeführt. Die Cockcroft-Gault-Gleichung wurde verwendet, um die Kreatinin-Clearance zu berechnen.15 Kardiologen des Spenderkrankenhauses schätzten die ventrikuläre Ejektionsfraktion in transthorakalen Echokardiogrammen. Die OPO-Richtlinien diktierten die maschinelle Perfusion der Nieren; Perfusion, erfolgte an einer zentralen Stelle in jedem OPO. Verzögerte Transplantatfunktion wurde als Dialyse in der ersten Woche nach der Transplantation definiert. Das Krankenhaus-freie Überleben von sechs Monaten wurde als die Anzahl der Tage definiert, die die Empfänger nach der ersten Entlassung nach der Transplantation überlebten. Alle Spenderdaten wurden prospektiv aus OPO-Aufzeichnungen erhalten. Die Daten nach der Transplantation wurden vom Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) erhalten. Das SRTR-Datensystem enthält Daten zu allen Spendern, Wartelistenkandidaten und Transplantationsempfängern in den Vereinigten Staaten, die von Mitgliedern des Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) übermittelt wurden. Die Health Resources and Services Administration (HRSA) des US-Gesundheitsministeriums beaufsichtigt die Aktivitäten der Auftragnehmer von OPTN und SRTR.

Stichprobengröße Eine Stichprobengröße von 150 Spendern in jedem Arm wurde geschätzt, um eine Aussagekraft von 80 % bereitzustellen, um einen Unterschied von 0,44 bei einem gewonnenen Organ und 0,48 bei einem transplantierten Organ pro Spender zu erkennen. Das Unterschiedskriterium wurde basierend auf veröffentlichten Ergebnissen ausgewählt, die mit der hormonellen Reanimation bei Organspendern erzielt wurden. 6 Gepoolte Standardabweichungen (gewonnene Organe: 1,35; transplantierte Organe: 1,5) aus Daten von zwei OPOs wurden verwendet.

Statistische Analysen Bei allen Analysen wurde das Intention-to-treat-Prinzip angewandt. Diskrete beschreibende Daten werden als Anzahl und Prozent und fortlaufende Daten als Mittelwerte (SD) oder Mediane (Interquartilsabstand) angegeben. Kontinuierliche Variablen wurden entweder unter Verwendung von t oder gleichwertigen nichtparametrischen Tests verglichen. Kategoriale Variablen wurden unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests verglichen. Multivariate Modellierung mit Rückwärtseliminierung – lineare zur Modellierung von RIPC bei der Genesung und Transplantation aller (0–8) und abdominalen Organe (0–5) pro Spender und logistische zur Modellierung der Genesung/Transplantation von > 1 Thoraxorgan pro Spender und DGF - wurde durchgeführt. Da nur sieben Thoraxorgane weniger transplantiert als geborgen wurden, wurde das Modell für transplantierte Organe verwendet, um beide Ergebnisse zu analysieren. Spendermerkmale wie Alter, Geschlecht, Rasse, Todesursache, BMI, Komorbiditäten (Bluthochdruck, Diabetes, Alkoholkonsum und Hepatitis C), Behandlungen (Insulin, Diuretika und Steroide) und Laborparameter (Serumkreatinin und P:F-Verhältnis) und Die OPO-Stelle waren Prädiktorvariablen in Organausbeutemodellen. Alter oder Stratum des Spenders, kalte Ischämie, Anzahl menschlicher Leukozyten-Antigen-Fehlpaarungen und Merkmale des Empfängers in Bezug auf Alter, Geschlecht, Rasse, BMI, Diabetes, Bluthochdruck, Ätiologie des Nierenversagens, Panel-reaktiver Antikörper und OPO-Stelle waren Prädiktorvariablen in DGF-Modellen. Für lineare Regressionsmodelle wurde das angepasste R2 berechnet und die Residuen wurden auf Normalität bewertet; Die C-Statistik wurde verwendet, um die Güte der Anpassung für die logistische Regression zu beurteilen. Die statistische Signifikanz wurde auf p < 0,05 festgelegt.

Post-Hoc-Analysen Die Raten der akuten Nierenabstoßung während der ersten sechs Monate wurden zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests verglichen. Kaplan-Meier-Schätzungen und Log-Rank-Tests wurden verwendet, um die unbereinigten Ergebnisse des Transplantat- und Patientenüberlebens nach 6, 12 und 24 Monaten zu vergleichen. Bei Herz-, Lungen- und Leberempfängern wurde Retransplantation oder Tod als Transplantatverlust definiert. In allen anderen Organen wurde der Transplantatverlust todeszensiert. Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um die Wirkung von RIPC auf die angepasste Hazard Ratio für sechsmonatigen Transplantatverlust nach Kontrolle der OPO-Stelle, des Spenderalters oder der Schicht und des Geschlechts, der kalten Ischämiezeit, der Anzahl der Antigen-Fehlpaarungen, des transplantierten Organs und des Empfängers abzuschätzen Alter, Geschlecht, Rasse, BMI, Diabetes und Bluthochdruck.