Precondizionamento ischemico remoto nei donatori di organi di morte neurologica (RIPNOD)

Disegno dello studio e partecipanti Lo studio RIPNOD è stato condotto da luglio 2011 a luglio 2014 come studio prospettico randomizzato in due OPO (nel New Jersey e in Texas) negli Stati Uniti. organizzazioni (OPO) hanno approvato lo studio. Sono state concesse deroghe per il consenso dei potenziali destinatari e per un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza. Il consenso per la ricerca è stato ottenuto dal parente prossimo del donatore dal personale dell'OPO a meno che non esistesse un consenso "in prima persona". La popolazione dello studio era composta da donatori di organi di morte neurologica. I donatori eleggibili avevano un'età > 6 anni, nei quali la dichiarazione di morte era imminente o completata e il recupero dell'organo non era previsto entro 6 ore dall'arruolamento. Sono stati esclusi i donatori con gravi traumi agli arti inferiori o in terapia con sulfoniluree (protocollo di prova nel supplemento).

Procedure La randomizzazione (1:1) a gruppi No RIPC o RIPC negli strati di donatori con criteri standard ed estesi (SCD e ECD) si è verificata sulla base di una tabella di numeri casuali generata dal computer. In Texas, i coordinatori sul campo hanno eseguito la randomizzazione attraverso un sito Web e amministrato l'intervento. Nel New Jersey, il personale di ricerca ha eseguito tutte le attività di prova e ha randomizzato utilizzando buste opache e sigillate. Le squadre di recupero degli organi sono state informate dello studio e talvolta sapevano dell'assegnazione del gruppo. I team di assistenza ai destinatari e i destinatari non erano a conoscenza dell'assegnazione di gruppo.

L'intervento consisteva in quattro cicli di gonfiaggio di un laccio emostatico intorno a metà coscia a 250 mm Hg per 5 minuti seguiti da 5 minuti di sgonfiaggio. L'intervento iniziale è avvenuto alla coscia destra il prima possibile dopo la dichiarazione di morte. Il secondo intervento è avvenuto nella coscia sinistra 24 ore dopo l'intervento iniziale, o immediatamente prima del recupero, se questo era precedente. Le videoconferenze tra i due siti hanno contribuito a standardizzare l'intervento prima dell'inizio del processo. Tutte le decisioni riguardanti la gestione dei donatori, il recupero degli organi, la perfusione meccanica dei reni, il trapianto di organi e la cura dopo il trapianto erano indipendenti dai gruppi di ricerca.

Esiti e raccolta dati L'esito primario era il numero totale di organi recuperati per donatore. Gli esiti secondari erano il numero di organi trapiantati per donatore e i cambiamenti dal basale al terminale (prima del cross clamp aortico) nel supporto vasopressore, lattato sierico, clearance della creatinina, frazione di eiezione ventricolare sinistra, troponine sieriche, pressione parziale dell'ossigeno arterioso: frazione di ossigeno inspirato ( Rapporto P:F), compliance polmonare dinamica e statica, flusso e resistenza del perfusato nei reni perfusi dalla macchina, funzione del trapianto ritardata (DGF) nei reni trapiantati e sopravvivenza libera dall'ospedale di sei mesi in tutti i riceventi. Un punteggio ha quantificato il supporto vasopressore.14 Tutti i test di laboratorio sono stati eseguiti presso gli ospedali donatori. L'equazione di Cockcroft-Gault è stata utilizzata per calcolare la clearance della creatinina.15 I cardiologi ospedalieri dei donatori hanno stimato la frazione di eiezione ventricolare negli ecocardiogrammi transtoracici. Le politiche dell'OPO dettavano la perfusione meccanica dei reni; perfusione, avvenuta in una posizione centrale in ogni OPO. La funzione del trapianto ritardata è stata definita come dialisi nella prima settimana dopo il trapianto. La sopravvivenza libera da ospedale a sei mesi è stata definita come il numero di giorni in cui i riceventi sono sopravvissuti dopo la dimissione iniziale dopo il trapianto. Tutti i dati dei donatori sono stati ottenuti in modo prospettico dai registri OPO. I dati dopo il trapianto sono stati ottenuti dal registro scientifico dei destinatari del trapianto (SRTR). Il sistema di dati SRTR include dati su tutti i donatori, candidati alla lista d'attesa e destinatari di trapianti negli Stati Uniti, presentati dai membri della Rete per l'approvvigionamento e il trapianto di organi (OPTN). L'Health Resources and Services Administration (HRSA), Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti, fornisce la supervisione delle attività degli appaltatori OPTN e SRTR.

Dimensione del campione Si stima che una dimensione del campione di 150 donatori in ciascun braccio fornisca l'80% di potenza per rilevare una differenza di 0,44 di un organo recuperato e 0,48 di un organo trapiantato per donatore. Il criterio di differenza è stato scelto sulla base dei risultati pubblicati ottenuti con la rianimazione ormonale nei donatori di organi. Sono state utilizzate 6 deviazioni standard aggregate (organi recuperati: 1,35; organi trapiantati: 1,5) dai dati di due OPO.

Analisi statistiche Il principio dell'intenzione di trattare è stato utilizzato in tutte le analisi. I dati descrittivi discreti sono riportati come conteggi e percentuale ei dati continui come medie (sd) o mediane (intervallo interquartile). Le variabili continue sono state confrontate utilizzando t o test non parametrici equivalenti. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando i test del chi quadrato. Modellazione multivariata con eliminazione all'indietro - lineari per modellare RIPC sul recupero e trapianto di tutti gli organi (0-8) e addominali (0-5) per donatore e logistici per modellare recupero/trapianto di > 1 organo toracico per donatore e DGF - è stata eseguita. Poiché sono stati trapiantati solo sette organi toracici in meno rispetto a quelli recuperati, per analizzare entrambi i risultati è stato utilizzato il modello per gli organi trapiantati. Caratteristiche del donatore di età, sesso, razza, causa di morte, indice di massa corporea, comorbidità (ipertensione, diabete, uso di alcol ed epatite C), trattamenti (insulina, diuretici e steroidi) e parametri di laboratorio (creatinina sierica e rapporto P:F) e I siti OPO erano variabili predittive nei modelli di rendimento degli organi. L'età o lo strato del donatore, l'ischemia fredda, il numero di disallineamenti dell'antigene leucocitario umano e le caratteristiche dei riceventi di età, sesso, razza, indice di massa corporea, diabete, ipertensione, eziologia dell'insufficienza renale, anticorpo reattivo del pannello e sito OPO erano variabili predittive nei modelli di DGF. Per i modelli di regressione lineare, è stato calcolato R2 aggiustato e i residui sono stati valutati per la normalità; la statistica C è stata utilizzata per valutare la bontà dell'adattamento per la regressione logistica. La significatività statistica è stata fissata a p<0,05.

Analisi post hoc I tassi di rigetto acuto del rene durante i primi sei mesi sono stati confrontati tra i due gruppi utilizzando i test del chi quadrato. Le stime di Kaplan-Meier ei log rank test sono stati utilizzati per confrontare gli esiti non aggiustati della sopravvivenza del trapianto e del paziente a 6, 12 e 24 mesi. Nei riceventi di cuore, polmone e fegato, il ritrapianto o la morte sono stati definiti come perdita del trapianto. In tutti gli altri organi la perdita del trapianto è stata censurata in base alla morte. I modelli di rischio proporzionale di Cox sono stati utilizzati per stimare l'effetto della RIPC sull'hazard ratio aggiustato per la perdita dell'innesto a sei mesi dopo aver controllato il sito OPO, l'età o lo strato del donatore e il sesso, il tempo di ischemia fredda, il numero di mismatch dell'antigene, l'organo trapiantato e il ricevente età, sesso, razza, BMI, diabete e ipertensione.