Vzdálená ischemická preconditioning u dárců neurologických smrtících orgánů (RIPNOD)

Návrh studie a účastníci Studie RIPNOD byla prováděna od července 2011 do července 2014 jako prospektivní randomizovaná studie ve dvou OPO (v New Jersey a v Texasu) v USA. organizace (OPO) studii schválily. Byly uděleny výjimky pro souhlas potenciálních příjemců a pro výbor pro monitorování dat a bezpečnosti. Souhlas s výzkumem získali zaměstnanci OPO od nejbližších příbuzných dárce, pokud neexistoval souhlas „první osoby“. Studovaná populace sestávala z dárců neurologických mrtvých orgánů. Vhodní dárci byli ve věku > 6 let, u nichž prohlášení za smrt buď bezprostředně probíhalo, nebo bylo dokončeno, a obnovení orgánu se neočekávalo do 6 hodin od zařazení. Dárci s těžkým poraněním dolní končetiny nebo na sulfonylmočovinových látkách byli vyloučeni (protokol zkoušky v dodatku).

Postupy Randomizace (1:1) na žádné skupiny RIPC nebo RIPC ve vrstvách dárců se standardními a rozšířenými kritérii (SCD a ECD) nastala na základě počítačem generované náhodné tabulky čísel. V Texasu terénní koordinátoři provedli randomizaci prostřednictvím webové stránky a provedli zásah. V New Jersey provedli výzkumní pracovníci všechny zkušební činnosti a randomizovali je pomocí neprůhledných, zapečetěných obálek. Týmy pro obnovu orgánů byly o studii informovány a někdy věděly o přidělení skupiny. Týmy péče o příjemce a příjemci si nebyli vědomi přiřazení skupiny.

Intervence sestávala ze čtyř cyklů nafukování turniketu kolem poloviny stehna na 250 mm Hg po dobu 5 minut, po nichž následovalo 5 minut vyfukování. K prvotnímu zásahu do pravého stehna došlo co nejdříve po prohlášení za mrtvého. K druhému zásahu došlo na levém stehně 24 hodin po prvním zásahu nebo bezprostředně před zotavením, pokud k tomu došlo dříve. Videokonference mezi těmito dvěma místy pomohly standardizovat intervenci před zahájením studie. Všechna rozhodnutí týkající se řízení dárců, obnovy orgánů, strojové perfuze ledvin, transplantace orgánů a péče po transplantaci byla nezávislá na výzkumných týmech.

Výsledky a sběr dat Primárním výsledkem byl celkový počet orgánů získaných na dárce. Sekundárními výstupy byl počet orgánů transplantovaných na dárce a změny od základní hodnoty k terminální hodnotě (před aortálním cross clampem) podpory vazopresoru, sérového laktátu, clearance kreatininu, ejekční frakce levé komory, sérových troponinů, parciálního tlaku arteriálního kyslíku: frakce inspirovaného kyslíku ( P:F) poměr, dynamická a statická plicní poddajnost a průtok a odpor perfuzátu u strojově perfundovaných ledvin, opožděná funkce štěpu (DGF) u transplantovaných ledvin a šestiměsíční přežití bez hospitalizace u všech příjemců. Skóre kvantifikované podpory vazopresoru.14 Všechna laboratorní vyšetření byla provedena v dárcovských nemocnicích. K výpočtu clearance kreatininu byla použita Cockcroft-Gaultova rovnice.15 Nemocniční kardiologové dárců odhadli komorovou ejekční frakci na transtorakálních echokardiogramech. Politiky OPO diktovaly strojové prokrvení ledvin; perfuze, došlo na centrálním místě v každém OPO. Opožděná funkce štěpu byla definována jako dialýza v prvním týdnu po transplantaci. Šestiměsíční přežití bez hospitalizace bylo definováno jako počet dní, které příjemci přežili po prvním propuštění po transplantaci. Všechny údaje o dárcích byly získány prospektivně ze záznamů OPO. Údaje po transplantaci byly získány z vědeckého registru příjemců transplantací (SRTR). Datový systém SRTR obsahuje údaje o všech dárcích, kandidátech na čekací listinu a příjemcích transplantací ve Spojených státech, které předložili členové sítě pro odběr a transplantaci orgánů (OPTN). Zdravotní správa zdrojů a služeb (HRSA), Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA zajišťuje dohled nad činnostmi dodavatelů OPTN a SRTR.

Velikost vzorku Velikost vzorku 150 dárců v každém rameni byla odhadnuta na 80% schopnost detekovat rozdíl 0,44 u získaného orgánu a 0,48 u transplantovaného orgánu na dárce. Rozdílové kritérium bylo zvoleno na základě publikovaných výsledků dosažených při hormonální resuscitaci u dárců orgánů. Bylo použito 6 sdružených standardních odchylek (získané orgány: 1,35; transplantované orgány: 1,5) z dat dvou OPO.

Statistické analýzy Ve všech analýzách byl použit princip Intent to treat. Diskrétní popisná data se vykazují jako počty a procenta a spojitá data jako průměr (sd) nebo medián (mezikvartilní rozmezí). Spojité proměnné byly porovnávány buď pomocí t, nebo pomocí ekvivalentních neparametrických testů. Kategorické proměnné byly porovnány pomocí chí kvadrát testů. Multivariační modelování se zpětnou eliminací - lineární pro modelování RIPC při obnově a transplantaci všech (0-8) a břišních orgánů (0-5) na dárce a logistické pro modelování obnovy/transplantace > 1 hrudního orgánu na dárce a DGF - bylo provedeno. Protože bylo transplantováno pouze o sedm méně hrudních orgánů, než bylo získáno, byl k analýze obou výsledků použit model pro transplantované orgány. Charakteristiky dárce věk, pohlaví, rasa, příčina smrti, BMI, komorbidity (hypertenze, diabetes, konzumace alkoholu a hepatitida C), léčba (inzulín, diuretika a steroidy) a laboratorní parametry (sérový kreatinin a poměr P:F) a Místo OPO byly prediktorovými proměnnými v modelech výtěžku orgánů. Věk nebo vrstva dárce, studená ischemie, počet neshod lidských leukocytárních antigenů a charakteristiky příjemců jako věk, pohlaví, rasa, BMI, diabetes, hypertenze, etiologie renálního selhání, panel reaktivní protilátky a místo OPO byly prediktorovými proměnnými v modelech DGF. Pro modely lineární regrese byla vypočtena upravená R2 a rezidua byla hodnocena z hlediska normality; statistika C byla použita k posouzení vhodnosti pro logistickou regresi. Statistická významnost byla stanovena na p<0,05.

Post hoc analýzy Míra akutní rejekce ledviny během prvních šesti měsíců byla porovnána mezi dvěma skupinami pomocí chí kvadrát testů. Kaplan-Meierovy odhady a log rank testy byly použity k porovnání neupravených výsledků přežití štěpu a pacientů po 6, 12 a 24 měsících. U příjemců srdce, plic a jater byla retransplantace nebo smrt definována jako ztráta štěpu. U všech ostatních orgánů byla ztráta štěpu cenzurována smrtí. Coxovy modely proporcionálních rizik byly použity k odhadu účinku RIPC na upravený poměr rizik pro šestiměsíční ztrátu štěpu po kontrole místa OPO, věku nebo vrstvy dárce a pohlaví, době studené ischemie, počtu neshod antigenů, transplantovaných orgánů a příjemce věk, pohlaví, rasa, BMI, diabetes a hypertenze.