Wirksamkeit von Teriparatid bei diabetischer inaktiver Charcot-Neuroarthropathie des Fußes

Die Charcot-Neuroarthropathie (CN) wurde erstmals von Jean-Martin Charcot bei einem Patienten mit Tabes dorsalis beschrieben, der erkannte, dass eine periphere Neuropathie zu neuropathischen Gelenken führen kann. Dieser Zustand hat viele Namen, darunter Charcot-Osteoarthropathie, neuropathische Osteoarthropathie und viele andere. Charcot-Fuß kann als Komplikation von Neurosyphilis, Syringomyelie, Lepra, Poliomyelitis, angeborener Neuropathie und Diabetes mellitus auftreten, wobei letzterer derzeit die häufigste Ursache für CN ist. Seit der Beschreibung von CN im Jahr 1883 bleibt seine Pathophysiologie ein Rätsel, und es gibt keine strengen Richtlinien für die Behandlung dieser Erkrankung.

In Indien leben mehr Menschen mit Diabetes als in jedem anderen Land der Welt, und diabetischer Fuß ist eine der häufigsten diabetischen Komplikationen in Indien. Die Prävalenz des Charcot-Fußes bei Diabetes ist nicht genau bekannt (0,1 % bis fast 30 %), aber es wird jetzt anerkannt, dass die Erkrankung nicht so selten ist, wie allgemein angenommen wird. CN ist gekennzeichnet durch fortschreitende Zerstörung von Knochen und Gelenken des Fußes mit begleitender Osteopenie. Die derzeitige Meinung ist, dass die Krankheit, sobald sie bei einer anfälligen Person ausgelöst wurde, durch einen Prozess einer unkontrollierten Entzündung im Fuß vermittelt wird. Diese Entzündung führt zur Osteolyse und ist indirekt für die fortschreitende Fraktur und Dislokation verantwortlich, die ihr Erscheinungsbild charakterisieren.

Das pathophysiologische Ereignis ist eine Zytokin-gesteuerte Erhöhung des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-kappa-B-Liganden (RANKL), der wiederum die Synthese des Nuklearfaktors kB (NF-kB) verstärkt. Letzteres fördert die Osteoklastenreifung und osteoklastische Aktivität, was zu Osteoporose in den betroffenen Knochen führt. Parallel dazu verstärkt NF-kB die Produktion von Osteoprotegerin aus Osteoblasten, um einen Antagonisten von RANKL bereitzustellen und seine Wirkungen abzuschwächen. Letztendlich führt die Kaskade aller pathophysiologischen Veränderungen zur Entwicklung des Charcot-Fußes und zur Entmineralisierung der Knochen.

Wenn der Zustand richtig diagnostiziert und der Patient angemessen immobilisiert wird, lässt die lokale Entzündung nach und eine weitere Knochenzerstörung, einschließlich eines fortschreitenden Verlusts der Mineraldichte, kann verhindert werden. Aber die Diagnose von CN wird in der aktiven Phase in fast 25% der Fälle häufig übersehen. Im inaktiven Stadium gehen lokale Entzündungszeichen zunehmend zurück, Rötungen lassen nach und der Hauttemperaturunterschied zwischen beiden Füßen nimmt ab. Die meisten Patienten, die in unsere Diabetes-Klinik kommen, weisen in der inaktiven Phase stabile Fußdeformitäten auf, d. h. Kippfußdeformität, Verlust des Längs- oder Quergewölbes, Knochenvorsprung (mediale Konvexität) und erhebliche Demineralisierung der Knochen. Diese Fußdeformitäten führen zu abnormen Hochdruckbereichen, die besonders anfällig für Ulzerationen sind; eine Folge der fortgesetzten Gewichtsbelastung.

Rekombinantes menschliches Parathormonfragment (Teriparatid) ist eine anabole Therapie, die bevorzugt Osteoblasten- gegenüber Osteoklastenaktivität stimuliert, was zu neuer Knochenbildung und einer Erhöhung der Knochenumbaurate führt. Diese Effekte manifestieren sich in einer Zunahme der Skelettmasse, der Knochenmineraldichte (BMD) und der Knochenfestigkeit, was in der Folge zu einer Verringerung des Frakturrisikos führt. Durch histomorphometrische Studien und Messungen von Knochenumsatzmarkern (BTM) ist gut belegt, dass Teriparatid den Knochenumbau im Skelett steigert, und kürzlich wurden bei Patienten direkte Messungen der Wirkung von Teriparatid auf die ortsspezifische Stoffwechselaktivität des Skeletts gezeigt von Osteoporose.

Die Radionuklid-Knochenscan-Bildgebung unter Verwendung des Radiopharmakons 99Technetium-Methylendiphosphonat (MDP) spielt sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung eine nützliche Rolle, um metabolische Knochenerkrankungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu untersuchen. In der klinischen Praxis wird über Knochenscans ausschließlich auf einer qualitativen visuellen Interpretation von Bildern berichtet, die den Nachweis diskreter Veränderungen im Skelett in Bereichen mit fokaler Traceraufnahme ermöglicht. Eine erhöhte Aufnahme von 99mTc-MDP ins Skelett mit Teriparatid wird bei Patienten mit Osteoporose beobachtet, was auf eine verstärkte Knochenbildung hinweist, die durch BTM-Anstiege unterstützt wurde. Kürzlich wurde die quantitative Knochenszintigraphie mit MDP als empfindlicheres Werkzeug zur Untersuchung des Knochenumbauprozesses sogar bei CN beschrieben. Der potenzielle Nutzen des quantitativen Knochenscannings für die Diagnose und, was noch wichtiger ist, für die CN-Aktivität wird vorgeschlagen. Spezifischer ist jedoch die Übersetzung visueller Beurteilungen in quantitative Daten mit F18 PET/SPECT CT zur Untersuchung der interessierenden Regionen (ROI) und zur Beurteilung des Ansprechens auf Teriparatid.

Die Rolle von Teriparatid bei Diabetespatienten mit CN wurde bis heute nicht untersucht. Unter Berücksichtigung der Pathophysiologie von CN plant die vorliegende Studie, die Wirksamkeit von Teriparatid bei chronischer CN zu bewerten, indem die Veränderung des Knochenumbaus untersucht wird, wie sie durch F18 SPECT CT, BMD und Knochenumsatzmarker quantifiziert wird. Wir werden auch den Nutzen von Teriparatid, falls vorhanden, auf die Fußmorbidität, d. h. Inzidenz von Frakturen, Fortschreiten der Deformität oder Notwendigkeit einer Amputation, über den Nachbeobachtungszeitraum von 18 Monaten bewerten.