Enzalutamid und Metforminhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit hormonresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Prostatakrebs mit verfügbarem oder interpretierbarem Gleason-Score haben; Patienten müssen Prostatakrebs haben, der nach einem oder mehreren der folgenden Kriterien als kastrationsresistent gilt (trotz Androgenentzug und gegebenenfalls Antiandrogenentzug):

  • Fortschreiten einer eindimensional messbaren Erkrankung, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels beurteilt wurde
  • Fortschreiten einer auswertbaren, aber nicht messbaren Erkrankung, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels für die PSA-Bewertung und innerhalb von 42 Tagen für bildgebende Untersuchungen (z. B. Knochenscans) beurteilt wurde
  • HINWEIS: Ansteigender PSA-Wert, definiert als mindestens zwei aufeinanderfolgende zu dokumentierende PSA-Anstiege über einem Referenzwert (Maßnahme 1); der erste ansteigende PSA-Wert (Maßnahme 2) sollte mindestens 7 Tage nach dem Referenzwert gemessen werden; eine dritte bestätigende PSA-Messung (2. über dem Referenzwert) sollte größer sein als die zweite Messung und muss mindestens 7 Tage nach der 2. Messung erhalten werden; wenn dies nicht der Fall ist, muss ein vierter PSA gemessen werden, der größer als der zweite Wert ist; Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich
• Bei Patienten mit messbarer Erkrankung müssen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels Röntgenaufnahmen, Scans oder körperliche Untersuchungen zur Tumormessung durchgeführt worden sein
• Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels eine nicht messbare Erkrankung (z. B. nuklearmedizinische Knochenscans) und Nicht-Zielläsionen (z. B. PSA-Wert) aufweisen
• Weichteilerkrankungen, die innerhalb von zwei Monaten vor der Registrierung bestrahlt wurden, sind nicht als messbare Erkrankung bewertbar; eine Weichteilerkrankung, die zwei oder mehr Monate vor der Registrierung bestrahlt wurde, ist als messbare Erkrankung bewertbar, vorausgesetzt, dass die Läsion nach der Bestrahlung fortgeschritten ist; Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion außerhalb der zuvor bestrahlten Region aufweisen, um als messbar erkrankt zu gelten
• Die Patienten müssen chirurgisch oder medizinisch kastriert worden sein; wenn die Kastrationsmethode luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LHRH)-Agonisten (Leuprolid oder Goserelin) war, dann muss der Patient bereit sein, die Anwendung von LHRH-Agonisten fortzusetzen; Serum-Testosteron muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung auf kastriertem Niveau (< 50 ng/dl) liegen
• Wenn der Patient mit nicht-steroidalen Antiandrogenen (Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid) oder einer anderen Hormonbehandlung (wie Ketoconazol) behandelt wurde, müssen diese Mittel mindestens 28 Tage vor der Einschreibung für Flutamid oder Ketoconazol abgesetzt worden sein mindestens 42 Tage vor der Einschreibung für Bicalutamid oder Nilutamid; und die Patienten müssen eine Krankheitsprogression gezeigt haben, seit die Wirkstoffe ausgesetzt wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Eine gleichzeitige Bisphosphonat- oder Rezeptoraktivator-des-Nuklearfaktor-Kappa-B (RANK)-Liganden-gerichtete Therapie zur Vorbeugung von skelettbezogenen Ereignissen oder zur Behandlung von Osteoporose ist erlaubt

• Der männliche Patient und seine Partnerin im gebärfähigen Alter müssen 2 akzeptable Verhütungsmethoden anwenden (eine davon muss ein Kondom als Barrieremethode zur Empfängnisverhütung beinhalten), beginnend mit dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 3 Monate nach Abschluss der Studie Arzneimittelverabreichung; Zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen daher Folgendes: Kondom (Barrieremethode der Empfängnisverhütung) UND eine der folgenden Methoden ist erforderlich:

  • Etablierte Anwendung einer oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethode durch die Partnerin
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS) durch die Partnerin
  • Zusätzliche Barrieremethode: Verschlusskappe (Diaphragma- oder Cervix-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gelfilm/Creme/Zäpfchen durch die Partnerin
  • Eileiterunterbindung bei der Partnerin
  • Vasektomie oder andere Eingriffe, die zu Unfruchtbarkeit führen (z. B. bilaterale Orchiektomie), für mehr als 6 Monate
• Kann das Studienmedikament schlucken und die Studienanforderungen erfüllen
• Geschätzte Lebenserwartung >= 6 Monate
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, zugrunde liegender Hirnverletzung mit Bewusstseinsverlust, transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate, zerebraler Gefäßinsuffizienz, arteriovenöser Fehlbildung des Gehirns oder der Anwendung von Begleitmedikamenten, die die Krampfschwelle senken können, oder anderen Bedingungen, die für einen Krampfanfall prädisponierend sind
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten, die derzeit Metformin einnehmen; Eine vorherige Anwendung von Metformin ist zulässig, wenn die letzte Dosis 3 Monate vor dieser Studie erfolgte
• Patienten mit Diabetes, die ein anderes Mittel einnehmen, oder Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Hydroxychloroquin (Plaquenil) einnehmen
• Mehr als 2 vorangegangene Therapien bei metastasiertem CRPC (einschließlich Monotherapie mit Docetaxel, Abirateron); Abirateron darf nur vor einer Chemotherapie eingenommen werden
• Vorherige Cabazitaxel oder Radium 233 für Prostatakrebs
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Enzalutamid oder Metformin zurückzuführen sind
• Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Enzalutamid oder einem Prüfpräparat, das den Androgenrezeptor (ARN-509) oder die Androgensynthese hemmt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten unter Antipsychotika
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet