Enzalutamide e metformina cloridrato nel trattamento di pazienti con cancro alla prostata resistente agli ormoni

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente con un punteggio di Gleason disponibile o interpretabile; i pazienti devono avere un cancro alla prostata ritenuto resistente alla castrazione da uno o più dei seguenti criteri (nonostante la privazione degli androgeni e la sospensione degli anti-androgeni quando applicabile):

  • Progressione della malattia unidimensionalmente misurabile valutata entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco
  • Progressione della malattia valutabile ma non misurabile valutata entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco per la valutazione del PSA ed entro 42 giorni per studi di imaging (ad es. Scintigrafie ossee)
  • NOTA: aumento del PSA, definito come almeno due aumenti consecutivi del PSA da documentare oltre un valore di riferimento (misura 1); il primo PSA in rialzo (misura 2) deve essere rilevato almeno 7 giorni dopo il valore di riferimento; una terza misura di conferma del PSA (2° oltre il livello di riferimento) deve essere maggiore della seconda misura, e deve essere ottenuta almeno 7 giorni dopo la 2° misura; in caso contrario, è necessario adottare un quarto PSA maggiore della seconda misura; la malattia misurabile non è richiesta
• I pazienti con malattia misurabile devono aver eseguito radiografie, scansioni o esami fisici utilizzati per la misurazione del tumore entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco
• I pazienti devono avere malattie non misurabili (come scansioni ossee di medicina nucleare) e lesioni non target (come il livello di PSA) valutate entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco
• La malattia dei tessuti molli che è stata irradiata nei due mesi precedenti la registrazione non è valutabile come malattia misurabile; la malattia dei tessuti molli che è stata irradiata due o più mesi prima della registrazione è valutabile come malattia misurabile a condizione che la lesione sia progredita dopo la radiazione; i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al di fuori della regione precedentemente irradiata per essere considerati affetti da malattia misurabile
• I pazienti devono essere stati castrati chirurgicamente o medicamente; se il metodo di castrazione prevedeva agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (leuprolide o goserelin), allora il paziente deve essere disposto a continuare l'uso di agonisti LHRH; il testosterone sierico deve essere a livelli di castrato (<50 ng/dL) almeno 14 giorni prima della registrazione
• Se il paziente è stato trattato con anti-androgeni non steroidei (flutamide, bicalutamide o nilutamide) o altri trattamenti ormonali (come ketoconazolo), questi agenti devono essere stati interrotti almeno 28 giorni prima dell'arruolamento per flutamide o ketoconazolo e a almeno 42 giorni prima dell'arruolamento per bicalutamide o nilutamide; e i pazienti devono aver dimostrato la progressione della malattia da quando gli agenti sono stati sospesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• È consentita la terapia concomitante diretta con bifosfonati o attivatori del recettore del fattore nucleare kappa-B (RANK)-ligando per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico o il trattamento dell'osteoporosi

• Il paziente maschio e la sua compagna in età fertile devono utilizzare 2 metodi accettabili di controllo delle nascite (uno dei quali deve includere un preservativo come metodo contraccettivo di barriera) a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo lo studio finale somministrazione di farmaci; due metodi accettabili di controllo delle nascite includono quindi quanto segue: preservativo (metodo contraccettivo di barriera) ED è richiesto uno dei seguenti:

  • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati da parte della partner femminile
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) da parte della partner femminile
  • Metodo di barriera aggiuntivo: cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma spermicida/pellicola gel/crema/supposta da parte della partner femminile
  • Legatura delle tube nella compagna
  • Vasectomia o altra procedura con conseguente infertilità (ad esempio, orchiectomia bilaterale), per più di 6 mesi
• In grado di ingerire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio
• Aspettativa di vita stimata >= 6 mesi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti con precedente storia di convulsioni, lesione cerebrale sottostante con perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, incidente vascolare cerebrale, malformazione arterovenosa cerebrale o uso concomitante di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva o altre condizioni che predispongono alle convulsioni
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti che stanno attualmente assumendo metformina; l'uso precedente di metformina è consentito se l'ultima dose era 3 mesi prima di questo studio
• Pazienti con diabete che assumono un agente diverso o pazienti con artrite reumatoide che assumono idrossiclorochina (Plaquenil)
• Più di 2 terapie precedenti nella CRPC metastatica (inclusi docetaxel come agente singolo, abiraterone); abiraterone può essere assunto solo prima della chemioterapia
• Precedenti cabazitaxel o radio 233 per cancro alla prostata
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a enzalutamide o metformina
• Partecipazione a una precedente sperimentazione clinica di enzalutamide o di un agente sperimentale che inibisce il recettore degli androgeni (ARN-509) o la sintesi degli androgeni
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti che assumono farmaci antipsicotici
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei