Enzalutamid i chlorowodorek metforminy w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka gruczołu krokowego z dostępną lub możliwą do interpretacji oceną Gleasona; pacjenci muszą mieć raka gruczołu krokowego uznanego za opornego na kastrację na podstawie jednego lub więcej z poniższych kryteriów (pomimo deprywacji androgenów i odstawienia antyandrogenów, jeśli ma to zastosowanie):

  • Progresja choroby mierzalnej jednowymiarowo oceniana w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku
  • Progresja możliwej do oceny, ale niemierzalnej choroby ocenianej w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku w celu oceny PSA i w ciągu 42 dni w badaniach obrazowych (np. scyntygrafia kości)
  • UWAGA: rosnący PSA, zdefiniowany jako co najmniej dwa kolejne wzrosty PSA, które należy udokumentować powyżej wartości referencyjnej (miara 1); pierwszy rosnący PSA (pomiar 2) należy pobrać co najmniej 7 dni po wartości referencyjnej; trzeci potwierdzający pomiar PSA (drugi poza poziomem referencyjnym) powinien być większy niż drugi pomiar i musi być uzyskany co najmniej 7 dni po drugim pomiarze; jeśli tak nie jest, wymagane jest pobranie czwartego PSA, wyższego niż drugi pomiar; mierzalna choroba nie jest wymagana
• Pacjenci z mierzalną chorobą muszą mieć prześwietlenia rentgenowskie, skany lub badania fizykalne stosowane do pomiaru guza wykonane w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku
• Pacjenci muszą mieć niemierzalną chorobę (taką jak scyntygrafia kości medycyny nuklearnej) i zmiany niedocelowe (takie jak poziom PSA) oceniane w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku
• Choroba tkanek miękkich, która została napromieniowana w ciągu dwóch miesięcy przed rejestracją, nie może zostać oceniona jako choroba mierzalna; choroba tkanek miękkich, która została napromieniowana dwa lub więcej miesięcy przed rejestracją, można ocenić jako chorobę mierzalną, pod warunkiem, że po napromieniowaniu nastąpiła progresja zmiany; aby można było uznać, że pacjent ma mierzalną chorobę, musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę poza uprzednio napromienianym
• Pacjenci musieli zostać wykastrowani chirurgicznie lub medycznie; jeśli metodą kastracji byli agoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (leuprolid lub goserelina), to pacjent musi wyrazić wolę dalszego stosowania agonistów LHRH; poziom testosteronu w surowicy musi być na poziomie kastracyjnym (< 50 ng/dl) co najmniej 14 dni przed rejestracją
• Jeśli pacjent był leczony niesteroidowymi antyandrogenami (flutamidem, bikalutamidem lub nilutamidem) lub innymi lekami hormonalnymi (takimi jak ketokonazol), należy odstawić te leki co najmniej 28 dni przed włączeniem do leczenia flutamidem lub ketokonazolem, a po co najmniej 42 dni przed włączeniem do leczenia bikalutamidem lub nilutamidem; a pacjenci musieli wykazywać postęp choroby od czasu zawieszenia środków
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Dozwolona jest równoczesna terapia ukierunkowana na bisfosfonian lub aktywator receptora jądrowego czynnika kappa-B (RANK) w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym lub leczenia osteoporozy

• Pacjent płci męskiej i jego partnerka, która może zajść w ciążę, muszą stosować 2 akceptowalne metody antykoncepcji (z których jedna musi zawierać prezerwatywę jako barierową metodę antykoncepcji), zaczynając od badania przesiewowego i kontynuując przez cały okres badania i przez 3 miesiące po zakończeniu badania podawanie leków; dwie dopuszczalne metody kontroli urodzeń obejmują zatem: prezerwatywę (barierowa metoda antykoncepcji) ORAZ wymagana jest jedna z poniższych:

  • Ugruntowane stosowanie doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepionej hormonalnej metody antykoncepcji przez partnerkę
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) przez partnerkę
  • Dodatkowa metoda barierowa: kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z pianką plemnikobójczą/żelem/kremem/czopkiem przez partnerkę
  • Podwiązanie jajowodów u partnerki
  • Wazektomia lub inna procedura powodująca bezpłodność (np. obustronna orchiektomia) przez ponad 6 miesięcy
• Możliwość połknięcia badanego leku i spełnienia wymagań badania
• Szacunkowa długość życia >= 6 miesięcy
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci z napadem drgawkowym w wywiadzie, współistniejącym uszkodzeniem mózgu z utratą przytomności, przemijającym napadem niedokrwiennym w ciągu ostatnich 12 miesięcy, incydentem naczyniowym mózgu, malformacją tętniczo-żylną mózgu lub stosującymi jednocześnie leki, które mogą obniżać próg drgawkowy lub inne stany predysponujące do napadu padaczkowego
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują metforminę; dozwolone jest wcześniejsze stosowanie metforminy, jeśli ostatnia dawka miała miejsce 3 miesiące przed tym badaniem
• Pacjenci z cukrzycą przyjmujący inny lek lub pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący hydroksychlorochinę (Plaquenil)
• Więcej niż 2 wcześniejsze terapie CRPC z przerzutami (w tym monoterapia docetakselem, abirateronem); abirateron można przyjmować tylko przed chemioterapią
• Wcześniejszy kabazytaksel lub rad 233 na raka prostaty
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do enzalutamidu lub metforminy
• Udział we wcześniejszym badaniu klinicznym enzalutamidu lub badanego środka hamującego receptor androgenowy (ARN-509) lub syntezę androgenów
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci na lekach przeciwpsychotycznych
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się