Verwendung von Norethindronacetat zur Behandlung von Blutungen im Zusammenhang mit dem Etonogestrel-Verhütungsimplantat

Die Prüfärzte werden eine prospektive Studie an Jugendlichen durchführen, die das kontrazeptive Etonogestrel-Implantat verwenden. Die Teilnehmer werden aus der Gynäkologie-Spezialpraxis des Kosair Children's Hospital in Louisville, Kentucky, rekrutiert. Diese Praxis bietet Pflege für eine vielfältige Population von Frauen mit einem breiten Spektrum an sozioökonomischem Status, im Alter von der Geburt bis zu 25 Jahren.

Allen Patienten, die sich vorstellen und für die Implantation entscheiden, wird die Teilnahme angeboten. Alle Anmeldungen sind freiwillig. Die Teilnehmer erhalten für ihre Teilnahme keine Vergütung. Nach Einholung der Einverständniserklärung und Zustimmung geben die Teilnehmer grundlegende demografische Informationen an, darunter: Alter, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Postleitzahl des Wohnorts, Krankenkasse, Anzahl der aktuellen und früheren Partner, Verwendung früherer Verhütungsmethoden, gleichzeitige Verwendung von Kondomen, sexuell übertragen Infektionsgeschichte, Raucherstatus, Gewicht und Größe. Das Datum der Insertion des Etonogestrel-Implantats wird bestätigt.

Alle Patientinnen, die Etonogestrel-Implantate zur Empfängnisverhütung verwenden, erhalten über das Qualtrics-SMS-Programm täglich SMS-Texte am Abend, in denen sie gebeten werden, ihr Blutungsmuster an diesem Tag anzugeben. Die Prüfärzte zeichnen die Reaktionen gemäß den Blutungsdefinitionen der Weltgesundheitsorganisation auf: (a) Tag der Blutung, (b) Tag der Schmierblutung, (c) blutungsfreier Tag [siehe Tabelle I für Blutungsdefinitionen der WHO]. Bei ihrem ersten Nachsorgebesuch 3 Monate nach der Nexplanon-Einlage werden die Prüfärzte diejenigen identifizieren, die über „lästige“ Blutungsmuster berichten. Für die Zwecke dieser Studie werden „lästige“ Blutungen als verlängerte und/oder häufige Blutungen definiert, wie sie von der Weltgesundheitsorganisation – empfohlene Definitionen von Blutungen – charakterisiert werden. Die Definitionen sind in Tabelle I aufgeführt.

Tag der Blutung Jeder Tag mit bluthaltigem Vaginalausfluss, der mehr als 1 Damenbinde oder Tampon pro Tag erfordert

Tag der Schmierblutung Jeder Tag mit bluthaltigem Vaginalausfluss, der höchstens eine Damenbinde oder einen Tampon pro Tag benötigt. Tag ohne Blutung Ein Tag, an dem weder Blutungen noch Schmierblutungen gemeldet wurden

Blutung---Schmier-Episode Ein oder mehrere aufeinanderfolgende Tage, an denen Blutungen oder Schmierblutungen im Tagebuch eingetragen wurden, begrenzt durch blutungs---freie Tage

Amenorrhoe Keine Tage mit Blutungen oder Schmierblutungen während des 90-tägigen Bezugszeitraums

Seltene Blutungen Weniger als drei Episoden von Blutungen – Schmierblutungen in einem Referenzzeitraum von 90 Tagen, ausgenommen Amenorrhoe

Normale Häufigkeit Drei bis fünf Blutungen --- Schmierblutungen in einem Referenzzeitraum von 90 Tagen

Häufige Blutungen Mehr als fünf Blutungen---Schmierblutungen in einem 90-Tage-Bezugszeitraum

Anhaltende Blutung Jede Blutung---Schmierblutung (ununterbrochen), die länger als 14 Tage im 90-Tage-Bezugszeitraum anhält

Tabelle I: WHO-Blutungsbeschreibungen und -muster

Norethindronacetat (Aygestin) wird verwendet, um störende Blutungen zu behandeln. Den Patienten wird Aygestin 5 mg oral zweimal täglich für einen Monat verschrieben, gefolgt von Aygestin 5 mg oral einmal täglich für zwei Monate. Die Medikation wird dann abgesetzt. Die Patienten werden drei Monate nach Beginn der Medikation in der Praxis und dann erneut sechs Monate nach Beginn der Medikation untersucht. Wenn der Patient Norethindronacetat (Aygestin) aufgrund medizinischer Kontraindikationen oder Kosten nicht einnehmen kann, erhält er Medroxyprogesteronacetat (Provera) 10 mg einmal täglich als alternatives orales Progesteron. Abbildung 1 unten verdeutlicht das Studiendesign.

Eingesetztes Verhütungsimplantat & Aufnahme in die Studie

Per SMS aufgezeichnete Blutungsmuster x 3 Monate

Bürobesuch

Normales Blutungsmuster Störendes Blutungsmuster

Aufzeichnung des Blutungsmusters fortsetzen Aygestin 5 mg p.o. 2-mal täglich x 1 Monat*

Aufzeichnung des Blutungsmusters fortsetzen. Aygestin 5 mg p.o. täglich x 2 Monate

Aufzeichnung des Blutungsmusters fortsetzen Keine Mediation x 3 Monate

Bürobesuch Bürobesuch

*Oder 10 mg p.o. täglich x 3 Monate

Abbildung 1: Studiendesign

Während der Aygestin-Verabreichung erhalten Patienten über das Qualtrics-SMS-Programm wieder tägliche SMS-Texte am Abend, in denen sie gebeten werden, ihr Blutungsmuster an diesem Tag anzugeben. Die Prüfärzte zeichnen die Reaktionen gemäß den Blutungsdefinitionen der Weltgesundheitsorganisation auf: (a) Tag der Blutung, (b) Tag der Schmierblutung, (c) Tag der Blutungsfreiheit. Patienten, die nach den ersten 90 Tagen keine störenden Blutungen melden, werden für die nächsten 6 Monate weiterhin Blutungen per SMS aufzeichnen, um als Kontrollgruppe (Gruppe mit normaler Blutung) zu dienen.

Alle ausgefüllten Erhebungsformulare für demografische Daten und elektronische Menstruationskalender werden in einer Datenbank aufbewahrt, anonymisiert und auf einem passwortgeschützten Computer gespeichert. Die Studiengröße wird eine praktische Stichprobe sein. Basierend auf der aktuellen Rate von Etonogestrel-Implantatinsertionen in unserer Praxis wird erwartet, dass 30 Teilnehmer über einen Zeitraum von sechs Monaten rekrutiert werden können.

Datensammlung und Analyse

Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und sich in die Studie einschreiben, erhalten 90 Tage (3 Monate) lang täglich eine SMS. Die tägliche Nachricht fordert den Teilnehmer auf, die Blutungsstärke für den Tag anzugeben. Diese einzelne Frage hat 4 Optionen:

1. Tag der Blutung
2. Spotting Day
3. Blutungsfreier Tag
4. Antworte heute lieber nicht.

An Tag 90 werden beschreibende Auszählungen der Antworten durchgeführt. Bei Verwendung von SPSS v20 zählt ein Algorithmus die Anzahl der Tage mit Blutungen, Tagen mit Schmierblutungen und blutungsfreien Tagen und bevorzugt Tage ohne Antwort (PNA); der Datensatz für jeden Teilnehmer enthält vier Zählvariablen (Blutung, Schmierblutung, frei, PNA). Zweitens identifiziert und zählt der Algorithmus – gemäß den WHO-Richtlinien in Tabelle 1 – Blutungen – Schmierblutungen (BSE), Amenorrhoe (AM), seltene Blutungen (IF), normale Blutungshäufigkeit (NF), häufige Blutungen (FB) und verlängerte Blutungen (PB).

Teilnehmern, die mindestens eine einzelne Episode von FB oder PB haben, wird das Etikett „lästige Blutung“ zugewiesen. Diejenigen ohne eine einzige Episode von FB oder PB werden als "normale Blutung" bezeichnet. Den Teilnehmern der Gruppe der störenden Blutungen wird Aygestin angeboten, um die störenden Blutungen zu kontrollieren. Die Teilnehmer der Gruppe mit normaler Blutung werden wie bisher ohne zusätzliche Medikamente behandelt. Gemäß dem Prinzip der Absicht---zu-behandeln werden Daten von Personen in der Gruppe der störenden Blutungen der Aygestin-Gruppe zugeordnet, obwohl sie es nicht einnehmen. Während des ersten Monats nehmen die Teilnehmer der Gruppe mit störenden Blutungen zweimal täglich (morgens und abends) eine 5-mg-Tablette Aygestin ein. Nach 30 Tagen wird die Aygestin-Dosis halbiert, so dass nur noch eine 5-mg-Tablette täglich eingenommen wird. Sechzig Tage später wird die Gruppe gegen störende Blutungen Aygestin absetzen. Neunzig Tage später werden sowohl die normale Gruppe als auch die Gruppe mit störenden Blutungen neu bewertet.

Datenanalyse

Eine beschreibende Tabelle wird verwendet, um die Teilnehmer in normale Blutungen und störende Blutungen zu sortieren. Nicht---parametrische und parametrische Statistiken werden verwendet, um die Demografie dieser beiden Gruppen zu vergleichen.

Eine sechs Monate umfassende Dosis-Wirkungs-Kurve wird für die Gruppe mit störenden Blutungen gezeichnet, um die Wirkung von einem Monat mit 10 mg Aygestin im Vergleich zu zwei Monaten mit 5 mg Aygestin im Vergleich zu drei Monaten mit 0 mg Aygestin sichtbar zu machen. Auf der Kurve sind die Gruppenmittelwerte der täglichen Blutungswerte aufgetragen (1 für keine Blutung, 0,5 für Schmierblutung, 0 für Blutung). Eine zweite No-Dose-Kurve wird dem XY-Diagramm für die Daten der sechs Monate aus der Gruppe mit normaler Blutung hinzugefügt.

Multivariate Varianzanalyse (RM---ANOVA) mit wiederholter Messung mit einer Variable zwischen--- Probanden wird durchgeführt (unter der Annahme, dass genügend Daten verfügbar sind – z. B. niedrige PNA-Raten), um den ersten 30-Tage-Durchschnittsblutungswert zu vergleichen 90-Tage-Blutungsdurchschnitt und der 180-Tage-Blutungsdurchschnitt zwischen den zwei Gruppen. Geplante Post-Hoc-Vergleiche werden Veränderungen zwischen der Kontrollgruppe und der Interventionsgruppe zu den drei Zeitpunkten bewerten. Zusätzliche Analysen können auch eine Regressionsanalyse umfassen, um prädiktive Faktoren im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf Aygestin zu bewerten.