Phase-2-Studie zu Sym004 für erwachsene Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines malignen Glioms Grad 4 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und röntgenologische Beweise für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit haben (gemäß den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) als mehr als 25 % Anstieg im größten zweidimensionales Enhancement-Produkt oder eine neue Enhancement-Läsion oder ein signifikanter Anstieg der T2-gewichteten-Fluid-Attenuated-Inversion-Recovery (T2/FLAIR)-Anomalie ohne andere komorbide Ursache);
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %;
4. Nicht mehr als 3 vorangegangene Progressionen;

5. Nur Kohorte 1: Non-Bevacizumab-Versagen, d. h. entweder kein vorheriges Bevacizumab oder Bevacizumab stabil/Responder, der innerhalb von 6 Monaten nach vorheriger Behandlung mit Bevacizumab als stabil definiert ist, ohne dass während einer Bevacizumab-Behandlung ein unerwünschtes Ereignis von besonderem Interesse (AESI) mit Bevacizumab enthaltendes Regime, wie zum Beispiel:

   1. Hypertonie ≥ Grad 3, die nicht durch Medikamente kontrolliert wird, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie
   2. Proteinurie ≥ Grad 3, die nicht abklingt, oder nephrotisches Syndrom
   3. Jede GI-Perforation
   4. Infusionsbedingte Reaktion ≥ Grad 3
   5. Wundheilungskomplikationen ≥ Grad 3
   6. Hämorrhagie ≥ Grad 3 oder Blutung des Zentralnervensystems (ZNS) jeden Grades oder Hämoptyse ≥ Grad 2
   7. Arterielle thromboembolische Ereignisse jeden Grades (z. Myokardinfarkt oder Hirninfarkt) oder venöse thromboembolische Ereignisse ≥ Grad 3
   8. Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) jeden Grades
   9. Herzinsuffizienz ≥ Grad 3
   10. nicht-gastrointestinale (GI) Abszesse und Fisteln ≥ Grad 2;
6. Nur Kohorte 2: Vorherige Progression unter einem Bevacizumab-haltigen Regime (definiert als Progression/Wachstum durch Bevacizumab nach RANO-Kriterien innerhalb von 2 Monaten nach vorheriger Bevacizumab-Behandlung);
7. Pathologie im Einklang mit der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Amplifikation des Tumors (d. h. mehr als 15 % der Zellen, die > 5 Kopien von EGFR-Loci aufweisen); Archivgewebe kann in einer separaten Einwilligung auf den EGFR-Status getestet werden;
8. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/µl, Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/µl, Hämoglobin ≥ 9 g/dl;

9. Angemessene Nierenfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

   1. Serum-Kreatinin < 1,25-fache Obergrenze des Normalwerts oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
   2. Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+, sofern kein 24-Stunden-Urinprotein < 1 g Protein nachgewiesen wird;

10. Angemessene Leberfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,6 mg/dl;
    2. Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase (AST/ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
11. Magnesium ≥ 0,9 mg/dl;
12. Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen 7 Tage vor dem voraussichtlichen Beginn der Studienmedikation eine stabile Dosis erhalten;
13. Kein Hinweis auf eine aktive ZNS-Blutung > Grad 1 bei der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Röntgen-Computertomographie (CT) zu Studienbeginn;
14. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board vor der Aufnahme des Patienten genehmigt wurde;
15. Wenn der Patient eine sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter ist, deren Partner männlich ist, oder wenn der Patient ein sexuell aktiver Mann ist, dessen Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss der Patient zustimmen, geeignete Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Schwangerschaft anzuwenden Behandlung des Tumors und für 6 Monate danach, wie in der Einverständniserklärung angegeben. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben;
16. Fruchtbare männliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode (zulässige Methoden der Empfängnisverhütung umfassen Vasektomie oder Kondom mit Spermizid) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit;
2. Vorherige Behandlung mit EGFR-gerichteter Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Beispiele: Gilotrif® (Afatinib), Tarceva® (Erlotinib), Erbitux® (Cetuximab), Iressa™ (Gefitinib), Vectibix® (Panitumumab), Caprelsa ® (Vandetanib), Tykerb® (Lapatinib), CDX110, D2C7-Immunotoxin;
3. Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung erfordert;
4. Frühere, nicht damit zusammenhängende Malignität, die eine aktuelle aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
5. Weniger als 12 Wochen nach Strahlentherapie, es sei denn, progressive Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfeldes oder 2 progressive Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen oder histopathologische Bestätigung;
6. Behandlung mit Immuntherapeutika, Impfstoffen oder einer Mab-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt
7. Behandlung mit alkylierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) vor der Einschreibung oder Behandlung innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung mit täglicher oder metronomischer Chemotherapie, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie auf seinen Ausgangswert oder Grad 1 erholt;
8. Vorherige Behandlung (nicht-alkylierende Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt;
9. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der Bestandteile von Sym004;
10. Bekannter aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch;
11. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich.