Estudio de fase 2 de Sym004 para pacientes adultos con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de glioma maligno de grado 4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y evidencia radiográfica de recurrencia o progresión de la enfermedad (según lo definido por los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) como un aumento superior al 25 % en el mayor producto bidimensional de realce o una nueva lesión realzada, o un aumento significativo en la anormalidad de Recuperación de Inversión Atenuada por Líquido ponderada en T2 (T2/FLAIR) sin otra causa comórbida);
2. Edad ≥ 18 años;
3. estado funcional de Karnofsky ≥ 70 %;
4. No más de 3 progresiones previas;

5. Cohorte 1 solamente: Fracaso sin bevacizumab, es decir, sin bevacizumab previo o bevacizumab estable/respondedor, que se define como estable dentro de los 6 meses del tratamiento previo con bevacizumab sin experimentar un evento adverso de especial interés de bevacizumab (AESI) mientras toma bevacizumab- régimen que contiene, tales como:

   1. Hipertensión ≥ grado 3 no controlada con medicación, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
   2. Proteinuria ≥ grado 3 que no se resuelve o síndrome nefrótico
   3. Perforación GI de cualquier grado
   4. Reacción relacionada con la perfusión ≥ grado 3
   5. Complicaciones de cicatrización de heridas ≥ grado 3
   6. Hemorragia de grado ≥ 3 o hemorragia del sistema nervioso central (SNC) de cualquier grado o hemoptisis de grado ≥ 2
   7. Evento tromboembólico arterial de cualquier grado (p. infarto de miocardio o infarto cerebral) o evento tromboembólico venoso ≥ grado 3
   8. Síndrome de encefalopatía reversible posterior de cualquier grado (PRES)
   9. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 3
   10. abscesos y fístulas no gastrointestinales (GI) ≥ grado 2;
6. Solo cohorte 2: Progresión previa con un régimen que contiene bevacizumab (definido como haber progresado/crecido a través de bevacizumab según los criterios RANO dentro de los 2 meses posteriores al tratamiento previo con bevacizumab);
7. Patología compatible con la amplificación del tumor por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (es decir, más del 15% de células que exhiben > 5 copias de loci EGFR); el tejido de archivo puede analizarse para determinar el estado de EGFR en un consentimiento por separado;
8. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/µl, plaquetas ≥ 100 000 células/µl, hemoglobina ≥ 9 g/dL;

9. Función renal adecuada según lo indicado por lo siguiente:

   1. Creatinina sérica < 1,25 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 50 ml/min;
   2. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ a menos que se demuestre una proteína en orina de 24 horas < 1 g de proteína;

10. Función hepática adecuada según lo indicado por lo siguiente:

    1. Bilirrubina total ≤ 1,6 mg/dL;
    2. Aspartato transaminasa/alanina transaminasa (AST/ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN);
11. Magnesio ≥ 0,9 mg/dL;
12. Para los sujetos que toman corticosteroides, deben estar en una dosis estable durante 7 días antes del comienzo previsto del fármaco del estudio;
13. No hay evidencia de hemorragia activa del SNC > grado 1 en la resonancia magnética nuclear (RMN) inicial o en la tomografía computarizada (TC) de rayos X;
14. Consentimiento informado firmado aprobado por la Junta de Revisión Institucional antes del ingreso del paciente;
15. Si el paciente es una mujer sexualmente activa en edad fértil cuya pareja es un hombre, o si el paciente es un hombre sexualmente activo cuya pareja es una mujer en edad fértil, el paciente debe aceptar usar medidas anticonceptivas apropiadas durante la duración del tratamiento del tumor y durante los 6 meses posteriores según consta en el consentimiento informado. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio;
16. Los sujetos masculinos fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (los métodos anticonceptivos permitidos incluyen la vasectomía o el condón con espermicida) durante el ensayo y durante un período de al menos 6 meses después de la última administración de los medicamentos del ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o lactancia;
2. Tratamiento previo con terapia dirigida a EGFR, incluidos, entre otros, los siguientes ejemplos: Gilotrif® (afatinib),Tarceva® (erlotinib), Erbitux® (cetuximab), Iressa™ (gefitinib), Vectibix® (panitumumab), Caprelsa ® (vandetanib), Tykerb® (lapatinib), CDX110, inmunotoxina D2C7;
3. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 7 días antes de la inscripción;
4. Neoplasia maligna anterior, no relacionada, que requiere tratamiento activo actual, con la excepción del carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente;
5. Menos de 12 semanas desde la radioterapia, a menos que la enfermedad progresiva esté fuera del campo de radiación o 2 exploraciones progresivas con al menos 4 semanas de diferencia o confirmación histopatológica;
6. Tratado con agentes inmunoterapéuticos, vacunas o terapia Mab dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia.
7. Tratado con agentes alquilantes dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas) antes de la inscripción o tratado dentro de la 1 semana antes de la inscripción con quimioterapia diaria o metronómica, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia a su valor inicial o grado 1;
8. Tratamiento previo (agentes no alquilantes) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia;
9. Reacciones de hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los componentes de Sym004;
10. Abuso actual conocido de drogas o alcohol;
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas como parte de este estudio.