Studie zu Tinostamustin, dem ersten alkylierenden HDACi-Fusionsmolekül seiner Klasse, bei rezidivierten/refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben.
2. Patientenalter ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Lebenserwartung > 3 Monate.
4. Diagnose eines rezidivierten oder refraktären lymphatischen Malignoms, für das es keine verfügbaren Therapien gibt.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
6. Absolute Neutrophilenzahl > 1.000 µl
7. Blutplättchen ≥100.000 µl
8. Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN).
9. Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL, sofern nicht aufgrund eines bekannten Gilbert-Syndroms erhöht.
10. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
11. Serumkalium und -magnesium mindestens an der niedrigsten Normgrenze (LLN) zu Studienbeginn (vor jeder IMP-Verabreichung; wenn es unter LNN liegt, (Ergänzung zulässig).
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen bereit sein, während der Verabreichung des Studienmedikaments und für mindestens 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, um teilnahmeberechtigt zu sein. Vasektomierte Partner und Patienten müssen bereit sein, eine sekundäre Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.

Spezifische Eignungskriterien für jede Patientenkohorte in Phase 2 der Studie

Kohorte 1: rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (Rekrutierung für diese Kohorte wurde im Dezember 2021 eingestellt) 1. Mindestens eine Linie der vorherigen systemischen Therapie und keine andere verfügbare Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen.

Kohorte 2: rezidiviertes/refraktäres Hodgkin-Lymphom

1. Mindestens zwei vorherige Therapielinien und keine andere verfügbare Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen.

Kohorte 3: PTCL (Rekrutierung für diese Kohorte wurde im März 2021 eingestellt)

1. Nur PTCL-Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem peripherem T-Zell-Lymphom – nicht anders angegeben (PTCL-NOS), angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom (AITL) oder anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL).
2. Mindestens eine vorherige Kombinationstherapielinie und keine andere Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen verfügbar

Kohorte 4: rezidiviertes/refraktäres kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL), Subtypen Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom (SS)

1. Nur CTCL-Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter MF oder SS im Stadium IIb bis IVb basierend auf modifiziertem ISCL/EORTC-Staging.
2. Mindestens eine Linie und maximal vier vorherige systemische Standardtherapien und keine andere verfügbare Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen.

Kohorte 5: PTCL (Rekrutierung für diese Kohorte wurde im März 2021 eingestellt)

Zulassungskriterien für Teilstudie:

Diagnose eines rezidivierten oder refraktären Lymphoms, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, bei dem mindestens 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie fehlgeschlagen sind, Hodgkin-Lymphom, bei dem mindestens 3 Linien einer vorherigen systemischen Therapie fehlgeschlagen sind, follikulärem Lymphom Grad 1-3a, Marginalzonen-Lymphom und Mantelzell Lymphom, bei dem mindestens 2 Linien vorheriger systemischer Linien der vorherigen Therapie fehlgeschlagen sind, T-Zell-Lymphom (einschließlich PTCL, CTCL), bei dem mindestens 2 Linien der vorherigen systemischen Therapie fehlgeschlagen sind, für die es keine verfügbaren Therapien gibt. Patienten mit schwerer Erkrankung und Patienten mit multiplem Myelom sind von dieser Unterstudie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit irgendeiner Beteiligung des zentralen Nervensystems.
2. Patient, der eine hämatologische Malignität hatte, die sich transformiert hat.
3. Jeder Patient, der innerhalb von 100 Tagen nach einer Stammzellinfusion nach einer allogenen oder autologen Knochenmarktransplantation einen Rückfall erlitten hat.
4. Patienten mit korrigiertem QT (QTc)-Intervall (Formel von Fridericia) > 450 ms.
5. Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern.
6. Jede ernsthafte Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb von drei Jahren nach Studieneinschluss diagnostiziert wurde, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
8. Schwangere oder stillende Frauen.
9. Stadien III/IV der kongestiven Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA). Die folgenden nicht ausreichend kontrollierten Arrhythmien, aktiv: Vorhofflimmern/-flattern mit schlechter Frequenzkontrolle, dokumentierte anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als > 30 Sekunden oder eine Kardioversion erforderlich, bevor 30 Sekunden vergangen sind) oder TdP.
10. Aktive Infektionen oder andere signifikante Komorbiditäten [(z. B. aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis, aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte oder aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
11. Frühere Krebstherapien innerhalb von drei (3) Wochen nach der Verabreichung, solange sich der Patient vor der Behandlung in dieser Studie auf die Eignungsniveaus erholt hat.
12. Anwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, der Patient hat sich von einer damit verbundenen Toxizität ≥ Grad 1 erholt.
13. Steroidbehandlung innerhalb von sieben (7) Tagen vor Studienbehandlung. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die sieben (7) Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf 10 mg p.o. QD oder weniger stabilisiert wurden, sind zugelassen.
14. Patienten, die Valproinsäure für jegliche Indikation (Epilepsie, Stimmungsstörungen) erhalten, müssen von der Studie ausgeschlossen werden.