Estudo da Tinostamustina, Molécula de Fusão HDACi Alquilante de Primeira Classe, em Malignidades Hematológicas Recidivantes/Refratárias
23 de julho de 2024 atualizado por: Mundipharma Research Limited
Um estudo de fase 1 para investigar a segurança, os perfis farmacocinéticos e a eficácia da tinostamustina, uma molécula de fusão de primeira classe com inibição da histona desacetilase alquilante (HDACi), em neoplasias hematológicas recidivantes/refratárias
Este estudo avalia a eficácia, segurança e farmacocinética da tinostamustina (EDO-S101) em pacientes com neoplasias hematológicas recidivantes/refratárias.
Todos os pacientes receberão tinostamustina.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A tinostamustina é uma molécula de fusão de primeira classe com inibição da histona desacetilase alquilante (HDACi). Prevê-se que a tinostamustina possa ter atividade em várias malignidades hematológicas e tumores sólidos.
O estudo consiste em 2 etapas:
- Estágio 1: Escalonamento de Dose para determinar a Dose Máxima Tolerada (MTD) no tempo de infusão ideal e os perfis farmacocinéticos (PK); espera-se inscrever entre 21 e 48 pacientes. A 1ª fase já foi concluída.
- Fase 2: Expansão em cinco Coortes, nas quais aproximadamente 12-16 pacientes serão inscritos por coorte, para um máximo de 70 pacientes.
No Estágio 1, as doses de tinostamustina foram escalonadas seguindo o desenho padrão 3+3. A decisão de aumentar para o próximo nível de dose ocorreu depois que todos os pacientes da coorte completaram 3 semanas (21 dias) de observação e foram avaliados quanto à segurança e toxicidade. A dose inicial foi uma infusão de 1 hora de 20 mg/m2 e a dose máxima nível foi de 150 mg/m2. Tempos de infusão reduzidos de 45 minutos e 30 minutos foram avaliados uma vez que a dose máxima tolerada em uma infusão de 1 hora foi determinada.
No Estágio 2, cinco coortes de pacientes (com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MM); linfoma de Hodgkin recidivante/refratário; linfoma periférico de células T recidivado/refratário (PTCL); linfoma cutâneo de células T recidivado/refratário (CTCL); e A leucemia prolinfocítica de células T recidivante/refratária (T-PLL) será inscrita e tratada na dose recomendada de Fase 2 (RP2D) com base nos resultados do Estágio 1. Para pacientes com MM, o tratamento ocorrerá no Dia 1 e no Dia 15 de um ciclo de 28 dias. Para pacientes com linfoma, o tratamento ocorrerá no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Espera-se que os pacientes em cada estágio do estudo recebam uma média de quatro ciclos de terapia, e o número máximo de ciclos de tratamento permitido é 12.
Uma parte do subestudo foi adicionada ao protocolo como uma emenda. No subestudo, 6 pacientes serão tratados com infusão de 100 mg/m2 de tinostamustina em 100 minutos.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
106
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ulm, Alemanha, 89081
- University Hospital of Ulm, Department of Internal Medicine III
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Salamanca, Espanha, 37007
- Hospital Universitario De Salamanca
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Santander, Espanha, 39008
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espanha, 08908
- Institut Català d'Oncologia de Barcelona
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85054
- Mayo Clinic
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Mayo Clinic Cancer Center
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10019
- Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Seidman Cancer Center
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Caen, França, CS 3001
- CHU de Caen
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Clermont Ferrand, França, 63000
- CHU ESTAING Service de thérapie Cellulaire et hématologique Clinique
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Lille, França, 59037
- CHU Lille Service des Maladies du Sang
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Pessac, França, 33604
- Hopital Haut Lévêque
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Pierre Bénite, França, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Amsterdam, Holanda, 1081 HV
- VU Medisch Centrum
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Rotterdam, Holanda, 3015 GD
- Erasmus MC
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Bologna, Itália, 40138
- Institute of Hematology "L. A. Seràgnoli", University of Bologna
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Naples, Itália, I-80131
- National Cancer Institute, Fondazione 'G. Pascale'
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St.Gallen, Suíça, 9007
- Kantonsspital St.Gallen
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente disposto e capaz de assinar um consentimento informado.
- Pacientes com idade ≥18 anos na assinatura do consentimento informado.
- Expectativa de vida > 3 meses.
- Diagnóstico de neoplasia linfoide recidivante ou refratária para a qual não há terapias disponíveis.
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
- Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000 µL
- Plaquetas ≥100.000 µL
- Aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase (AST/ALT) ≤2,5 limite superior do normal (LSN).
- Bilirrubina total <2,0 mg/dL, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert conhecida.
- Creatinina ≤1,5 x LSN.
- Potássio e magnésio séricos pelo menos no limite inferior do normal (LLN) na linha de base (antes de cada administração de IMP; se estiver abaixo do LNN, (a suplementação é permitida).
- Homens e mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem estar dispostos a usar pelo menos duas formas eficazes de controle de natalidade durante a administração do medicamento do estudo e por pelo menos 90 dias após a administração do medicamento do estudo para serem elegíveis para participar. Parceiros e pacientes vasectomizados devem estar dispostos a usar um método secundário de controle de natalidade eficaz. A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente.
Critérios de Elegibilidade Específicos para Cada Coorte de Pacientes na Fase 2 do Estudo
Coorte 1: mieloma múltiplo recidivado/refratário (recrutamento para esta coorte interrompido em dezembro de 2021) 1. Pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior e nenhuma outra terapia padrão disponível com benefício clínico comprovado.
Coorte 2: linfoma de Hodgkin recidivado/refratário
1. Pelo menos duas linhas de terapia prévia e nenhuma outra terapia padrão disponível com benefício clínico comprovado.
Coorte 3: PTCL (o recrutamento para esta coorte foi interrompido em março de 2021)
- Somente pacientes com PTCL com linfoma periférico de células T sem outra especificação (PTCL-NOS) confirmado histológica ou citologicamente, linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) ou linfoma anaplásico de grandes células (ALCL).
- Pelo menos uma linha de terapia combinada anterior e nenhuma outra terapia padrão disponível com benefício clínico comprovado
Coorte 4: linfoma cutâneo de células T recidivante/refratário (LCCT), subtipos de micose fungóide (MF) e síndrome de Sézary (SS)
- Somente pacientes CTCL com MF ou SS confirmados histologicamente ou citologicamente com doença em estágio IIb a IVb com base no estadiamento ISCL/EORTC modificado.
- Pelo menos uma linha e no máximo quatro terapias sistêmicas padrão anteriores e nenhuma outra terapia padrão disponível com benefício clínico comprovado.
Coorte 5: PTCL (o recrutamento para esta coorte foi interrompido em março de 2021)
Critérios de elegibilidade para subestudo:
Diagnóstico de linfoma recidivado ou refratário, incluindo linfoma difuso de grandes células B que falhou em pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica anterior, linfoma de Hodgkin que falhou em pelo menos 3 linhas de terapia sistêmica anterior, linfoma folicular grau 1-3a, linfoma de zona marginal e células do manto linfoma que falhou em pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica anterior, linfoma de células T (incluindo PTCL, CTCL) que falhou em pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica anterior para a qual não há terapias disponíveis. Pacientes com doença volumosa e pacientes com mieloma múltiplo são excluídos deste subestudo.
Critério de exclusão:
- Pacientes com qualquer envolvimento do sistema nervoso central.
- Paciente que tinha uma neoplasia hematológica que se transformou.
- Qualquer paciente que teve recaída dentro de 100 dias após a infusão de células-tronco após um transplante alogênico ou autólogo de medula óssea.
- Pacientes com intervalo QT (QTc) corrigido (fórmula de Fridericia) > 450 mseg.
- Pacientes em tratamento com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc.
- Qualquer condição médica séria que interfira na adesão aos procedimentos do estudo.
- Pacientes com história de outra malignidade diagnosticada dentro de três anos da inclusão no estudo, excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Insuficiência cardíaca congestiva estágio III/IV da New York Heart Association (NYHA). As seguintes arritmias não adequadamente controladas, ativas: fibrilação/flutter atrial com baixo controle da frequência, taquicardia ventricular sustentada documentada (definida como >30 segundos ou requerendo cardioversão antes de 30 segundos terem decorrido) ou TdP.
- Infecções ativas ou outras comorbidades significativas [(por exemplo, metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa, infecção ativa que requer terapia sistêmica, história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou hepatite C ativa.
- Terapias anteriores contra o câncer dentro de três (3) semanas após a administração, desde que o paciente tenha se recuperado dos níveis de elegibilidade antes do tratamento neste estudo.
- Uso de outros agentes experimentais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que o paciente tenha se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ≥ Grau 1.
- Tratamento com esteroides dentro de sete (7) dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides não serão excluídos do estudo. Os pacientes que foram estabilizados para 10 mg PO QD ou menos sete (7) dias antes da administração do medicamento do estudo são permitidos.
- Pacientes em uso de ácido valpróico para qualquer indicação (epilepsia, transtorno de humor) devem ser excluídos do estudo.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tinostamustina 20mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 40mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 60mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 80mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 100mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 120mg/m2 durante 60min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 80mg/m2 durante 45min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 60mg/m2 durante 30min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Tinostamustina 80mg/m2 durante 30min
Tinostamustina como agente único administrado por infusão IV no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2, coorte 1: mieloma múltiplo recidivante/refratário
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 60 mg/m2 por infusão intravenosa durante 60 minutos no D1 e D15 do ciclo de 28 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2, coorte 2: Linfoma de Hodgkin recidivante/refratário
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa durante 60 minutos no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2, coorte 3: linfoma periférico de células T (PTCL) recidivante/refratário
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa durante 60 minutos no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2, coorte 4: linfoma cutâneo de células T recidivante/refratário (CTCL)
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa durante 60 minutos no D1 do ciclo de 21 dias.
Os pacientes são dos subtipos micose fungóide (MF) ou síndrome de Sézary (SS).
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Outros nomes:
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Experimental: Estágio 2, coorte 5: leucemia pró-linfocítica de células T recidivante/refratária (T-PLL)
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa durante 60 minutos no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Subestudo
Tinostamustina como agente único administrado na dose de 100mg/m2 por infusão intravenosa durante 100min no D1 do ciclo de 21 dias.
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta geral
Prazo: 10-20 meses desde o início da fase 2
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Determinar a taxa de resposta geral
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10-20 meses desde o início da fase 2
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Taxa de benefício clínico por coorte
Prazo: 10-20 meses desde o início da fase 2
|
Determinar a taxa de benefício clínico por coorte
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10-20 meses desde o início da fase 2
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tempo para resposta objetiva
Prazo: 10-20 meses após o início do estágio 2
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Avalie o tempo até a resposta objetiva por coorte
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10-20 meses após o início do estágio 2
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Duração da resposta
Prazo: 10-20 meses após o início do estágio 2
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Avalie a duração da resposta
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10-20 meses após o início do estágio 2
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: 32-36 meses após o início do estágio 2
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Determinar o tempo de sobrevida livre de progressão para pacientes que receberam o RP2D
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32-36 meses após o início do estágio 2
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: 32-36 meses após o início do estágio 2
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Determinar o tempo de sobrevida global para pacientes que receberam o RP2D
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32-36 meses após o início do estágio 2
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Subestudo de segurança cardíaca
Prazo: 2 ciclos
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Caracterizar o efeito da tinostamustina na dose de 100 mg/m2 na repolarização cardíaca (QTcF) e outros parâmetros de ECG
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2 ciclos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Pier L Zinzani, MD,PhD, University of Bologna Medical Center, Bologna
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
14 de abril de 2016
Conclusão Primária (Real)
30 de maio de 2023
Conclusão do estudo (Real)
21 de novembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
12 de outubro de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
13 de outubro de 2015
Primeira postagem (Estimado)
15 de outubro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
25 de julho de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
23 de julho de 2024
Última verificação
1 de julho de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Neoplasias por local
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Neoplasias de Células Plasmáticas
- Neoplasias
- Linfoma
- Neoplasias Hematológicas
- Mieloma múltiplo
- Doença de Hodgkin
- Linfoma de Células T
- Linfoma de Células T Periférico
- Linfoma de Células T Cutâneo
Outros números de identificação do estudo
- EDO-S101-1001
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Descrição do plano IPD
dados de listagem de pacientes relevantes de pacientes não identificados podem ser revisados
Prazo de Compartilhamento de IPD
Disponível mediante solicitação através de Enquiries@napp.co.uk
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Disponível mediante solicitação através de Enquiries@napp.co.uk
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- CSR
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