Badanie Tinostamustyny, pierwszej w swojej klasie alkilującej cząsteczki fuzyjnej HDACi, w nawracających/opornych nowotworach hematologicznych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent chętny i zdolny do podpisania świadomej zgody.
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat w chwili podpisania świadomej zgody.
3. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
4. Rozpoznanie nawrotowego lub opornego na leczenie nowotworu układu limfatycznego, dla którego nie ma dostępnych terapii.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
6. Bezwzględna liczba neutrofili >1000 µl
7. Płytki krwi ≥100 000 µl
8. Aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa (AspAT/AlAT) ≤2,5 górnej granicy normy (GGN).
9. Stężenie bilirubiny całkowitej <2,0 mg/dl, chyba że podwyższone z powodu znanego zespołu Gilberta.
10. Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN.
11. Stężenie potasu i magnezu w surowicy co najmniej na najniższym poziomie normy (DGN) na początku badania (przed każdym podaniem IMP; jeśli jest poniżej LNN (suplementacja jest dopuszczalna).
12. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy muszą być gotowi do stosowania co najmniej dwóch skutecznych form antykoncepcji podczas podawania badanego leku i przez co najmniej 90 dni po podaniu badanego leku, aby kwalifikować się do udziału. Partnerzy i pacjenci po wazektomii muszą być chętni do stosowania wtórnej metody skutecznej kontroli urodzeń. Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki.

Specyficzne kryteria kwalifikacyjne dla każdej kohorty pacjentów w fazie 2 badania

Kohorta 1: nawracający/oporny szpiczak mnogi (Rekrutacja do tej kohorty zakończona w grudniu 2021 r.) 1. Co najmniej jedna linia wcześniejszej terapii systemowej i brak innej dostępnej standardowej terapii o udowodnionej korzyści klinicznej.

Kohorta 2: nawracający/oporny chłoniak Hodgkina

1. Co najmniej dwie linie wcześniejszej terapii i brak innej dostępnej standardowej terapii o udowodnionej korzyści klinicznej.

Kohorta 3: PTCL (rekrutacja do tej kohorty zakończona w marcu 2021 r.)

1. Tylko pacjenci z PTCL z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym chłoniakiem z obwodowych komórek T – nieokreślonym inaczej (PTCL-NOS), angioimmunoblastycznym chłoniakiem z komórek T (AITL) lub anaplastycznym chłoniakiem z dużych komórek (ALCL).
2. Co najmniej jedna linia wcześniejszej terapii skojarzonej i brak innej dostępnej standardowej terapii o udowodnionej korzyści klinicznej

Kohorta 4: nawracający/oporny skórny chłoniak T-komórkowy (CTCL), podtypy ziarniniaka grzybiastego (MF) i zespół Sezary'ego (SS)

1. Tylko pacjenci z CTCL z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym MF lub SS w stopniu zaawansowania choroby od IIb do IVb na podstawie zmodyfikowanej klasyfikacji ISCL/EORTC.
2. Co najmniej jedna linia i maksymalnie cztery wcześniejsze standardowe terapie systemowe i brak innej dostępnej standardowej terapii o udowodnionej korzyści klinicznej.

Kohorta 5: PTCL (Rekrutacja do tej kohorty zakończona w marcu 2021 r.)

Kryteria kwalifikowalności do badania podrzędnego:

Rozpoznanie nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka, w tym chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B, u którego nie powiodły się co najmniej 2 linie wcześniejszego leczenia systemowego, chłoniaka Hodgkina, u którego nie powiodły się co najmniej 3 linie uprzedniego leczenia systemowego, chłoniaka grudkowego stopnia 1-3a, chłoniaka strefy brzeżnej i komórek płaszcza chłoniak, u którego nie powiodły się co najmniej 2 linie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, chłoniak z komórek T (w tym PTCL, CTCL), u którego nie powiodły się co najmniej 2 linie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, dla którego nie ma dostępnych terapii. Pacjenci z chorobą masową i pacjenci ze szpiczakiem mnogim są wykluczeni z tego badania częściowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakimkolwiek zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
2. Pacjent z nowotworem hematologicznym, który przeszedł transformację.
3. Każdy pacjent, u którego doszło do nawrotu w ciągu 100 dni od infuzji komórek macierzystych po allogenicznym lub autologicznym przeszczepie szpiku kostnego.
4. Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (QTc) (wzór Fridericii) > 450 ms.
5. Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc.
6. Każda poważna choroba, która przeszkadza w przestrzeganiu procedur badania.
7. Pacjenci z historią innego nowotworu złośliwego zdiagnozowanego w ciągu trzech lat od włączenia do badania, z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV według New York Heart Association (NYHA). Następujące arytmie niedostatecznie kontrolowane, aktywne: migotanie/trzepotanie przedsionków ze słabą kontrolą częstości rytmu serca, udokumentowany utrzymujący się częstoskurcz komorowy (definiowany jako >30 sekund lub wymagający kardiowersji przed upływem 30 sekund) lub TdP.
10. Aktywne infekcje lub inne istotne choroby współistniejące [(np. aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C.
11. Poprzednie terapie przeciwnowotworowe w ciągu trzech (3) tygodni od podania dawki, o ile pacjent powrócił do poziomu kwalifikującego przed leczeniem w tym badaniu.
12. Stosowanie innych badanych środków w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że pacjent wyzdrowiał po jakiejkolwiek powiązanej toksyczności ≥ stopnia 1.
13. Leczenie sterydami w ciągu siedmiu (7) dni przed badanym leczeniem. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela, miejscowych sterydów lub miejscowych zastrzyków sterydów, nie będą wykluczeni z badania. Dopuszczeni są pacjenci, których dawka doustna 10 mg raz na dobę lub mniej została ustabilizowana na siedem (7) dni przed podaniem badanego leku.
14. Pacjenci przyjmujący kwas walproinowy z jakiegokolwiek wskazania (padaczka, zaburzenia nastroju) muszą zostać wykluczeni z badania.