Testen der Zugabe eines experimentellen Medikaments MK-3475 (Pembrolizumab) zu üblichen antiretroviralen Medikamenten bei Patienten mit HIV und Krebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch nachgewiesene metastasierende oder lokal fortgeschrittene Tumore, für die es keine Standardtherapie gibt oder bei denen die Standardtherapie versagt hat, oder bei Patienten, die aus anderen Gründen nicht für eine Standardtherapie in Frage kommen, oder bei denen eine Therapie gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) indiziert ist hat sich in Studien mit nicht HIV-infizierten Teilnehmern als wirksam erwiesen; krankheitsspezifische Kriterien werden für bestimmte häufige Krebsarten und Krebsarten, die stark mit HIV assoziiert sind, angewendet; die Registrierung ist jedoch nicht auf diese Tumoren beschränkt

• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

  • Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten ist
  • Hinweis: Patienten mit umsetzbaren molekularen Zielen (z. B. epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR], anaplastische Lymphomkinase [ALK], c-ros-Onkogen 1 [ROS1]-Mutationen) müssen (falls angezeigt) zuvor eine geeignete zielgerichtete Therapie mit Nahrung und erhalten haben Von der Drug Administration (FDA) zugelassene Wirkstoffe

• AIDS-bedingtes Non-Hodgkin-Lymphom und andere Non-Hodgkin-Lymphome

  • Fehlgeschlagene Standard-Erstlinientherapie; und
  • Fehlgeschlagene autologe Stammzelltransplantation, falls für die Histologie indiziert (d. h. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) oder eine autologe Stammzelltransplantation ist nicht durchführbar

• Klassisches Hodgkin-Lymphom

  • Rezidivierendes oder refraktäres de novo klassisches Hodgkin-Lymphom nach Versagen der Standard-Erstlinientherapie; und
  • Möglicherweise wurde nach der Behandlung mit Brentuximab Vedotin kein Ansprechen erzielt oder es kam zu einer Progression oder es kann Brentuximab Vedotin-naiv sein, ist aber nicht geeignet oder nicht in der Lage, Brentuximab Vedotin zu erhalten; und
  • Hat möglicherweise kein Ansprechen auf eine autologe Stammzelltransplantation (Auto-SCT) erreicht, ist danach fortgeschritten oder ist nicht geeignet für diese

• Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

  • Nicht geeignet für einen kurativen Resektionsversuch oder eine Lebertransplantation

• Kaposi-Sarkom, das das körperliche und/oder psychische Wohlbefinden beeinträchtigt und einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist. Sowohl Patienten, die eine Vortherapie erhalten haben, als auch behandlungsnaive Patienten sind potenziell zur Teilnahme berechtigt.

  • Unter antiretroviraler Therapie (ART) mit unterdrückter HIV-Viruslast für > 3 Monate (Hinweis: Eine verlängerte Auswaschphase ist erforderlich, um eine Behandlung während der Risikoperiode für das hochtoxische und oft tödliche „Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)“ zu vermeiden.
  • Keine humane Herpesvirus 8 (KSHV)-assoziierte multizentrische Castleman-Krankheit in den letzten 5 Jahren
  • Kein symptomatisches pulmonales Kapsoi-Sarkom (KS) oder Thorax-Röntgenaufnahmen positiv für nicht bewertete Anomalien
  • Krankheit auswertbar nach AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Kaposi-Sarkom (KS)-Reaktionskriterien
  • CD4+ T-Zellzahl >= 50 Zellen/µl

  • Für KS-Patienten ersetzen die folgenden Laborwerte die untenstehenden Werte:

    • Blutplättchen > Untergrenze des Normalwerts
    • Hämoglobin > 10 g/dl

• Melanom

  • Nicht resezierbare oder metastasierte Krankheitsprogression nach einem BRAF-Inhibitor, wenn BRAF V600 positiv
  • Hinweis: Eine vorherige Therapie mit Ipilimumab ist nicht erforderlich
• Verfügbare Vorbehandlungsbiopsie, entweder frisch (optimal) oder archiviert (akzeptabel)
• Das Abklingen von unerwünschten Ereignissen (AEs) aus früheren Behandlungen muss bei der Einschreibung auf den Ausgangswert oder Grad = < 1 behoben werden (mit Ausnahme von Alopezie), Neuropathie und Ototoxizität (d. h. AEs, von denen nicht erwartet wird, dass sie sich innerhalb der Auswaschphase bessern)

• Bei einem wirksamen Kombinations-cART-Schema, im Allgemeinen ein 3-Arzneimittel-Schema, basierend auf den Behandlungsrichtlinien des Gesundheitsministeriums (DHHS).

  • Patienten müssen auf cART >= 4 Wochen sein; und
  • Nachweis einer Virussuppression, definiert als HIV-Viruslast < 200 Kopien/ml; und
  • Keine symptomatischen UE > Grad 1 nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Kriterien, die wahrscheinlich oder definitiv cART zugeschrieben werden; und
  • Keine Labor-UEs, die in den protokolldefinierten Screening-Labors > Grad 1 nach CTCAE-Kriterien verzeichnet sind, die wahrscheinlich oder definitiv cART zugeschrieben werden, mit Ausnahmen, die unten aufgeführt sind
  • Hinweis: Wenn die cART während des Screeningzeitraums modifiziert wird, müssen die Patienten für >= 2 Wochen ein wirksames neues Regime erhalten und ansonsten die Eignungskriterien erfüllen
  • Die meisten Patienten haben eine Viruslast, die auf < 50 Kopien/ml supprimierbar ist, aber etwa 25 % der Patienten haben gelegentlich Blips von bis zu 400-500 Kopien/ml, die in den meisten Studien nicht mit einer fehlenden Virussuppression zu korrelieren scheinen; daher wird eine HIV-Viruslast von < 400 Kopien/ml für einen gelegentlichen „Blip“ zugelassen, wenn eine Dokumentation einer HIV-Viruslast von < 200 bei demselben Regime und ohne signifikante Behandlungsunterbrechung vorliegt
• CD4+ T-Zellzahl >= 50 Zellen/µl

• Die Patienten müssen eine Markfunktion und Organfunktion haben, wie unten definiert

  • Hinweis: Um die Behandlung fortzusetzen, müssen alle vom PI zugelassenen anormalen Laborwerte stabil bleiben oder sich während der Behandlung verbessern; Für alle Patienten gelten ähnliche Regeln für die Nichtbehandlung, mit Ausnahme der folgenden: Der Grad eines abnormalen Laborwerts (Laborwert), der vom Protokoll-Hauptprüfer (PI) bei der Registrierung zugelassen wird, wird als Ausgangswert des Patienten für die potenzielle Wiederaufnahme der Therapie nach einer Änderung/Haltung betrachtet der Therapie, wenn Off-Treatment-Kriterien angewendet werden
• Leukozyten keine Untergrenze
• Absolute Neutrophilenzahl > 500/μl
• Blutplättchen > 50.000/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder < 3 x institutioneller ULN für Gilbert-Syndrom oder HIV-Protease-Inhibitoren; oder < 5 x ULN und direktes Bilirubin < 0,7 mg/dL für Patienten unter Atazanavir-haltiger HIV-Therapie
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinkinase < 5 x institutioneller ULN

• Serumkreatinin < 2,5 x ULN der Institution ODER gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance (CrCl) (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 2,5 x Institution ULN

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb institutioneller Grenzen (dh: normal); wenn TSH über oder unter den institutionellen Grenzwerten liegt, können Patienten teilnehmen, wenn ihr T4 innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt; Patienten können eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzmedikamenten erhalten; Dosisanpassungen sind bei Bedarf erlaubt
• Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Mindestens 2 Wochen nach Ende der Chemotherapie mit Abklingen der Neutropenie auf einen höheren Wert
• Mindestens 2 Wochen nach Ende der Strahlentherapie
• Mindestens 4 Wochen nach Ende der Therapie mit monoklonalen Antikörpern
• Mindestens 2 Wochen nach Ende der zielgerichteten Therapie

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

  • Hinweis: Die Auswirkungen von MK-3475 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Aus diesem Grund und weil Anti-PD-1-Mittel teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich ab dem Screening-Besuch und für die Dauer von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten der Studienteilnahme bis 120 Tage nach der letzten Dosis von MK-3475-Verabreichung; Patientinnen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen zustimmen, 2 geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 120 Tage nach der letzten Dosis von MK-3475
• Keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1
• Messbare Krankheit durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 oder andere tumorspezifische Kriterien oder Krankheit, die durch körperliche Untersuchung oder andere Methoden bewertbar ist, wenn nicht durch RECIST messbar
• Baseline-Tumorgewebe, entweder frisch (bevorzugt) oder von Paraffinblock-/ungefärbten Objektträgern, wenn eine zeitgenössische Biopsie unsicher oder nicht anderweitig von der Primärtumorstelle oder Metastasenstelle erhältlich ist, um es für korrelative Studien zur Verfügung zu stellen
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Aktive systemische immunsuppressive Therapie

• Systemische Steroidtherapie oder Steroidtherapie, die nicht mit mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen mit Steroiden innerhalb der letzten 2 Wochen abgebrochen werden kann

  • Hinweis: Die Anwendung von Prednison oder Äquivalent < 0,125 mg/kg/Tag (absolutes Maximum von 15 mg/Tag) als Ersatztherapie ist zulässig; Inhalative oder topische Kortikosteroide sind erlaubt

• Aktuelle oder Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert

  • Hinweis: Folgendes wird NICHT ausgeschlossen:

    • Das Vorhandensein von Labornachweisen einer Autoimmunerkrankung (z. B. positiver antinukleärer Antikörpertiter [ANA] oder Lupus-Antikoagulans) ohne damit verbundene Symptome
    • Klinischer Nachweis von Vitiligo oder anderen Formen der depigmentierenden Erkrankung
    • Leichte Autoimmunität, die die Funktion wichtiger Organe nicht beeinträchtigt (z. B. begrenzte Psoriasis)
• Immunvermittelte Toxizität Grad 3 oder 4 im Zusammenhang mit einer vorherigen Ipilimumab-Therapie, die nicht auf Grad 0 oder 1 abgeklungen ist
• Herz-Kreislauf-Erkrankung, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), aktive Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate)

• Aktive Tuberkulose (TB) oder atypische mykobakterielle Infektion:

  • Patienten, die sich systemischen Antibiotika gegen eine aktive mykobakterielle Infektion unterziehen

  • Patienten mit TB-Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), die Kortikosteroide benötigen

    • Hinweis: Patienten, die eine Behandlung gegen latente Tuberkulose erhalten (Isonicotinylhydrazid [INH] oder eine Alternative), können nach Rücksprache mit dem Protokoll-P.I.
• Zirrhose mit Child-Pugh-Score von B oder C

• Unkontrollierte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als akutes Leberversagen oder langwieriger, schwerer Verlauf, angezeigt durch Gesamtbilirubin > 3 mg/dl (oder direktes Bilirubin > 1,5 mg/dl), international normalisiertes Verhältnis > 1,5, Enzephalopathie oder Aszites

  • Hinweis: Folgendes wird NICHT ausgeschlossen:

    • Eine positive Hepatitis-B-Serologie, die auf eine vorherige Immunisierung hinweist (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAb] positiv und Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb] negativ) oder eine vollständig abgeklungene akute HBV-Infektion
    • Patienten mit chronischem HBV, das durch eine geeignete antiretrovirale Therapie mit Aktivität gegen HBV supprimiert wurde, wie in den DHHS-Richtlinien beschrieben

• Unkontrollierte Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als Plasma-HCV-RNA, die durch PCR nachweisbar ist

  • Hinweis: Folgendes wird NICHT ausgeschlossen:

    • Positive HCV-Serologie, aber keine nachweisbare HCV-RNA, was auf eine spontan ausgeheilte HCV-Infektion hinweist
    • Patienten, die erfolgreich gegen HCV behandelt wurden, solange die Therapie gegen HCV abgeschlossen ist
• Patienten, die andere Prüfpräparate gegen Krebs erhalten

• Ausgedehnte aktive Hirnerkrankung, einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen oder das Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung, und alle Patienten mit infratentoriellen Tumoren

  • Hinweis: Patienten mit Hirnmetastasen nach definitiver Therapie mit Operation oder stereotaktischer Bestrahlung und stabilem Verzicht auf Steroide für > 4 Wochen sind ebenso geeignet wie Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die weniger als 1 cm lang sind und daher vom Hausarzt als nicht therapiebedürftig angesehen werden und die Läsionen sind nicht infratentoriell
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Unwilligkeit, während der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung einzunehmen
• Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Transplantation, wenn das transplantierte Gewebe noch vorhanden ist
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
• Medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Fähigkeit des Patienten, eine informierte Einwilligung für sich selbst zu geben, ausschließen würden
• Klinisch signifikante Lungenerkrankung, einschließlich bekannter Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die eine Sauerstofftherapie erfordert
• Aktive nicht-infektiöse Pneumonitis >= Grad 2 oder Vorgeschichte einer nicht-infektiösen Pneumonitis Grad 3, die innerhalb der letzten 12 Monate Steroide erforderte; oder jede Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis Grad 4

• Grad 3-4 Aszites oder Pleuraerguss

  • Hinweis: Folgendes wird NICHT ausgeschlossen: Ein Teilnehmer, der nach der Behandlung von Aszites oder Pleuraerguss (einschließlich therapeutischer Thorazentese oder Parazentese) klinisch stabil ist
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, saisonale Grippe, H1N1-Grippe, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhusimpfstoff
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 (Pembrolizumab) zurückzuführen sind