Badanie dodawania eksperymentalnego leku MK-3475 (pembrolizumabu) do zwykłych leków przeciwretrowirusowych u pacjentów z HIV i rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nowotwory z przerzutami lub miejscowo zaawansowane, dla których nie istnieje standardowa terapia lub w przypadku których standardowa terapia zawiodła, lub u pacjentów z innego powodu niekwalifikujących się do standardowej terapii, lub ze wskazaniem, że terapia białkiem antyprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) wykazano, że jest skuteczny w badaniach z udziałem uczestników niezakażonych wirusem HIV; kryteria specyficzne dla choroby będą stosowane w przypadku niektórych powszechnych nowotworów i nowotworów silnie związanych z HIV; jednakże rekrutacja nie będzie ograniczona do tych nowotworów

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)

  • Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, która postępuje po co najmniej jednej wcześniejszej terapii
  • Uwaga: pacjenci z możliwymi do zastosowania celami molekularnymi (np. receptor naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinaza chłoniaka anaplastycznego [ALK], mutacje c-ros onkogenu 1 [ROS1]) musieli otrzymać (jeśli jest to wskazane) wcześniej odpowiednią terapię celowaną z wykorzystaniem żywności i Środki zatwierdzone przez Agencję ds. Leków (FDA).

• Chłoniak nieziarniczy związany z AIDS i inny chłoniak nieziarniczy

  • Nieudana standardowa terapia pierwszego rzutu; oraz
  • Nieudany autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jeśli jest wskazany do badania histologicznego (tj. rozlany chłoniak z dużych komórek B) lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie jest możliwy

• Klasyczny chłoniak Hodgkina

  • Nawracający lub oporny na leczenie klasyczny chłoniak Hodgkina de novo po niepowodzeniu standardowej terapii pierwszego rzutu; oraz
  • Być może nie uzyskano odpowiedzi lub doszło do progresji po leczeniu brentuksymabem vedotin lub pacjent nie był wcześniej leczony brentuksymabem vedotin, ale nie kwalifikuje się lub nie może otrzymywać brentuximabu vedotin; oraz
  • Mógł nie osiągnąć odpowiedzi na autologiczny przeszczep komórek macierzystych (auto-SCT) lub nie kwalifikować się do niego

• Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

  • Nie kwalifikuje się do próby wyleczenia resekcji lub przeszczepu wątroby

• Mięsak Kaposiego wpływający na samopoczucie fizyczne i/lub psychiczne i nienadający się do leczenia miejscowego. Potencjalnie kwalifikują się do udziału zarówno pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą terapię, jak i pacjenci nieleczeni wcześniej.

  • Terapia antyretrowitalna (ART) z supresją miana wirusa HIV przez > 3 miesiące (Uwaga: wymagany jest dłuższy okres wypłukiwania, aby uniknąć leczenia w okresie ryzyka wysoce toksycznego i często śmiertelnego zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej (IRIS))
  • Brak wieloośrodkowej choroby Castlemana związanej z ludzkim herpeswirusem 8 (KSHV) w ciągu ostatnich 5 lat
  • Brak objawowego mięsaka Kapsoi płuc (KS) lub prześwietlenia klatki piersiowej dodatnie pod kątem nieocenionych nieprawidłowości
  • Choroba możliwa do oceny na podstawie kryteriów odpowiedzi na mięsaka Kaposiego (KS) z grupy badań klinicznych AIDS (ACTG).
  • Liczba limfocytów T CD4+ >= 50 komórek/ul

  • W przypadku pacjentów z KS następujące wartości laboratoryjne zastępują poniższe wartości:

    • Płytki krwi > dolna granica normy
    • Hemoglobina > 10 g/dl

• Czerniak

  • Nieresekcyjna lub progresja choroby z przerzutami po zastosowaniu inhibitora BRAF, jeśli BRAF V600 jest dodatni
  • Uwaga: Wcześniejsza terapia ipilimumabem nie jest wymagana
• Dostępna biopsja przed leczeniem, świeża (optymalna) lub archiwalna (akceptowalna)
• Ustąpienie wszelkich zdarzeń niepożądanych (AE) z poprzednich terapii musi zostać rozwiązane do poziomu wyjściowego lub stopnia =< 1 w momencie włączenia (z wyjątkiem łysienia), neuropatii i ototoksyczności (tj. AE, które nie powinny ulec poprawie w okresie wymywania)

• W przypadku skutecznego skojarzonego schematu cART, ogólnie schematu 3-lekowego opartego na wytycznych leczenia Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS)

  • Pacjenci muszą być na cART >= 4 tygodnie; oraz
  • Dowód na supresję wirusową zdefiniowaną jako miano wirusa HIV < 200 kopii/ml; oraz
  • Brak objawowych zdarzeń niepożądanych > stopnia 1 według kryteriów CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) prawdopodobnie lub definitywnie przypisywanych cART; oraz
  • Żadne laboratoryjne AE nie odnotowane w laboratoriach przesiewowych zdefiniowanych w protokole > stopień 1 według kryteriów CTCAE prawdopodobnie lub definitywnie przypisano cART, z wyjątkami opisanymi poniżej
  • Uwaga: jeśli cART zostanie zmodyfikowany w okresie przesiewowym, pacjenci muszą być na skutecznym nowym schemacie przez >= 2 tygodnie i poza tym spełniać kryteria kwalifikacyjne
  • Większość pacjentów ma miano wirusa, które ulega supresji do < 50 kopii/ml, ale u około 25% pacjentów sporadycznie pojawiają się blipy do 400-500 kopii/ml, które w większości badań nie wydają się korelować z brakiem supresji wirusa; w związku z tym dopuszczalne będzie miano wirusa HIV =< 400 kopii/ml dla okazjonalnego „blipa”, jeśli istnieje dokumentacja miana wirusa HIV < 200 w tym samym schemacie i bez znaczącej przerwy w leczeniu
• Liczba limfocytów T CD4+ >= 50 komórek/ul

• Pacjenci muszą mieć czynność szpiku kostnego i czynność narządów zgodnie z poniższą definicją

  • Uwaga: aby kontynuować leczenie, wszelkie nieprawidłowe wartości laboratoryjne dozwolone przez PI muszą pozostać stabilne lub ulec poprawie podczas leczenia; podobne zasady wyłączania leczenia będą stosowane wobec wszystkich pacjentów, z wyjątkiem następujących: stopień wszelkich nieprawidłowych wyników laboratoryjnych (laboratoryjnych) dopuszczony przez głównego badacza protokołu (PI) podczas włączenia będzie uważany za punkt wyjściowy pacjenta do potencjalnego wznowienia terapii po modyfikacji/wstrzymaniu terapii, gdy stosowane są kryteria wyłączenia z leczenia
• Leukocyty bez dolnej granicy
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 500/ml
• Płytki > 50 000/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl
• bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN); lub < 3 x ULN w placówce dla zespołu Gilberta lub inhibitorów proteazy HIV; lub < 5 x GGN i stężenie bilirubiny bezpośredniej < 0,7 mg/dl dla pacjentów stosujących schemat leczenia zawierający atazanawir HIV
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 2,5 X ULN w placówce
• Kinaza kreatynowa < 5 X ULN w placówce

• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,5 X GGN w placówce LUB zmierzony lub obliczony* klirens kreatyniny (CrCl) (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >= 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 2,5 X w placówce ULN

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w granicach instytucjonalnych (tj. norma); jeśli TSH jest większe lub mniejsze niż limity instytucjonalne, pacjenci mogą uczestniczyć, jeśli ich T4 mieści się w granicach normy (WNL); pacjenci mogą przyjmować stałą dawkę leku zastępczego na tarczycę; dostosowanie dawki jest dozwolone w razie potrzeby
• Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia chemioterapii z ustąpieniem neutropenii powyżej poziomu
• Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia radioterapii
• Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia terapii przeciwciałami monoklonalnymi
• Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia terapii celowanej

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

  • Uwaga: wpływ MK-3475 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ze względu na możliwość działania teratogennego anty-PD-1 kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji lub poddać się zabiegowi bezpłodności chirurgicznej lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej począwszy od wizyty przesiewowej i przez okres udziału w badaniu przez 120 dni po podaniu ostatniej dawki MK-3475; pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkują od > 1 roku
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 odpowiednich metod antykoncepcji, począwszy od wizyty przesiewowej, przez czas udziału w badaniu i przez 120 dni po podaniu ostatniej dawki MK-3475
• Brak wcześniejszego leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1
• Mierzalna choroba za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1 lub inne kryteria specyficzne dla guza lub choroba możliwa do oceny na podstawie badania fizykalnego lub innych metod, jeśli nie można jej zmierzyć za pomocą RECIST
• Wyjściowa tkanka guza, świeża (preferowana) lub z bloku parafinowego/niebarwionych szkiełek, jeśli współczesna biopsja jest niebezpieczna lub niemożliwa do uzyskania w inny sposób z miejsca guza pierwotnego lub miejsca przerzutu, aby była dostępna do wykorzystania w badaniach korelacyjnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna

• Ogólnoustrojowa terapia steroidami lub terapia steroidami, której nie można przerwać przez więcej niż 7 kolejnych dni steroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni

  • Uwaga: dozwolone jest stosowanie prednizonu lub ekwiwalentu < 0,125 mg/kg/dobę (absolutne maksimum 15 mg/dobę) jako terapii zastępczej; dozwolone są kortykosteroidy wziewne lub miejscowe

• Obecna lub przebyta układowa choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego

  • Uwaga: poniższe NIE będą wykluczać:

    • Obecność laboratoryjnych dowodów na chorobę autoimmunologiczną (np. dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych [ANA] lub antykoagulant toczniowy) bez towarzyszących objawów
    • Kliniczne dowody bielactwa lub innych form choroby depigmentacyjnej
    • Łagodna autoimmunizacja nie wpływająca na funkcję głównych narządów (np. ograniczona łuszczyca)
• Toksyczność immunologiczna stopnia 3. lub 4. związana z wcześniejszą terapią ipilimumabem, która nie ustąpiła do stopnia 0. lub 1.
• Choroba sercowo-naczyniowa, która spełnia jedno z poniższych kryteriów: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), aktywna dusznica bolesna lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)

• Czynna gruźlica (TB) lub atypowa infekcja mykobakteryjna:

  • Pacjenci poddawani ogólnoustrojowej antybiotykoterapii z powodu aktywnego zakażenia mykobakteryjnego

  • Pacjenci z gruźliczym zespołem rekonstrukcji immunologicznej (IRIS) wymagający kortykosteroidów

    • Uwaga: pacjenci otrzymujący leczenie gruźlicy utajonej (izonikotynylohydrazyd [INH] lub leczenie alternatywne) mogą kwalifikować się po omówieniu protokołu P.I.
• Marskość wątroby z wynikiem B lub C w skali Childa-Pugha

• Niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), definiowane jako ostra niewydolność wątroby lub przedłużający się, ciężki przebieg, na co wskazuje stężenie bilirubiny całkowitej > 3 mg/dl (lub bilirubiny bezpośredniej > 1,5 mg/dl), międzynarodowy współczynnik znormalizowany > 1,5, encefalopatia lub wodobrzusze

  • Uwaga: poniższe NIE będą wykluczać:

    • Dodatni wynik badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wskazujący na uprzednią immunizację (tj. przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAb] dodatnie i przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] ujemny) lub w pełni wyleczona ostra infekcja HBV
    • Pacjenci z przewlekłą supresją HBV przez odpowiednią terapię przeciwretrowirusową działającą przeciwko HBV, zgodnie z wytycznymi DHHS

• Niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowane jako RNA HCV w osoczu wykrywalne metodą PCR

  • Uwaga: poniższe NIE będą wykluczać:

    • Dodatnia serologia HCV, ale brak wykrywalnego RNA HCV, co wskazuje na samoistnie usunięte zakażenie HCV
    • Pacjenci, którzy byli skutecznie leczeni z powodu HCV tak długo, jak terapia HCV została zakończona
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki przeciwnowotworowe

• Rozległa czynna choroba mózgu, w tym objawowe przerzuty do mózgu lub obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych oraz wszyscy pacjenci z guzami podnamiotowymi

  • Uwaga: kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu po ostatecznej terapii chirurgicznej lub radioterapii stereotaktycznej i stabilnym odstawieniu sterydów przez > 4 tygodnie, podobnie jak pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu o długości poniżej 1 cm, a zatem uznani przez lekarza pierwszego kontaktu za niewymagających leczenia i uszkodzenia nie są podnamiotowe
• Ciąża lub karmienie piersią lub niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas terapii
• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub przeszczep allogeniczny, jeśli przeszczepiona tkanka jest nadal na miejscu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
• Choroba medyczna lub psychiatryczna lub sytuacje społeczne, które w opinii badacza wykluczają udział w badaniu lub zdolność pacjentów do samodzielnego wyrażenia świadomej zgody
• Klinicznie istotna choroba płuc, w tym rozpoznana w wywiadzie lub potwierdzona śródmiąższowa choroba płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), która wymaga tlenoterapii
• Czynne niezakaźne zapalenie płuc >= stopień 2 lub niezakaźne zapalenie płuc stopnia 3 w wywiadzie wymagające steroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy; lub jakąkolwiek historię niezakaźnego zapalenia płuc stopnia 4

• Wodobrzusze stopnia 3-4 lub wysięk opłucnowy

  • Uwaga: Następujące osoby NIE zostaną wykluczone: Uczestnik, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu wodobrzusza lub wysięku opłucnowego (w tym terapeutycznej torakocentezy lub paracentezy)
• Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, grypę sezonową, grypę H1N1, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475 (pembrolizumab)