Test dell'aggiunta di un farmaco sperimentale MK-3475 (Pembrolizumab) ai soliti farmaci antiretrovirali in pazienti con HIV e cancro

Criterio di inclusione:

• Tumori metastatici o localmente avanzati istologicamente o citologicamente provati per i quali non esiste una terapia standard, o in cui la terapia standard ha fallito, o in pazienti altrimenti non idonei alla terapia standard, o per un'indicazione che la terapia anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1) ha dimostrato di essere efficace in studi su partecipanti non infetti da HIV; verranno applicati criteri specifici per malattia per alcuni tumori comuni e tumori fortemente associati all'HIV; tuttavia, l'arruolamento non sarà limitato a questi tumori

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

  • Malattia metastatica o localmente avanzata che è progredita dopo almeno una precedente terapia
  • Nota: i pazienti con bersagli molecolari attivabili (ad es. recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], chinasi del linfoma anaplastico [ALK], mutazioni dell'oncogene c-ros 1[ROS1]) devono aver ricevuto (quando indicato) una precedente terapia mirata appropriata utilizzando cibo e Agenti approvati dalla Drug Administration (FDA).

• Linfoma non Hodgkin correlato all'AIDS e altri linfomi non Hodgkin

  • Terapia standard di prima linea fallita; e
  • Il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali se indicato per l'istologia (es. linfoma diffuso a grandi cellule B) o il trapianto autologo di cellule staminali non è fattibile

• Linfoma di Hodgkin classico

  • Linfoma di Hodgkin classico de novo recidivato o refrattario che ha fallito la terapia standard di prima linea; e
  • Potrebbe non aver ottenuto una risposta o essere progredito dopo il trattamento con brentuximab vedotin o potrebbe essere naive a brentuximab vedotin ma non idoneo o non in grado di ricevere brentuximab vedotin; e
  • Potrebbe non aver ottenuto una risposta, essere progredito dopo o non essere idoneo al trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT)

• Carcinoma epatocellulare (HCC)

  • Non idoneo per tentativo curativo di resezione o trapianto di fegato

• Sarcoma di Kaposi che ha un impatto sul benessere fisico e/o psicologico e non suscettibile di terapia locale. I pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente e i pazienti naive al trattamento sono entrambi potenzialmente idonei a partecipare.

  • In terapia antiretrovivale (ART) con carica virale HIV soppressa per > 3 mesi (Nota: è necessario un periodo di sospensione prolungato per evitare il trattamento durante il periodo di rischio per la "Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS)" altamente tossica e spesso fatale
  • Nessuna malattia di Castleman multicentrica associata all'herpesvirus umano 8 (KSHV) negli ultimi 5 anni
  • Nessun sarcoma di Kapsoi polmonare sintomatico (KS) o radiografia del torace positiva per anomalie non valutate
  • Malattia valutabile in base ai criteri di risposta del sarcoma di Kaposi (KS) dell'AIDS Clinical Trial Group (ACTG).
  • Conta delle cellule T CD4+ >= 50 cell/uL

  • Per i pazienti con KS, i seguenti valori di laboratorio sostituiscono i valori seguenti:

    • Piastrine > limite inferiore della norma
    • Emoglobina > 10 g/dL

• Melanoma

  • Progressione della malattia non resecabile o metastatica a seguito di un inibitore di BRAF se BRAF V600 positivo
  • Nota: non è richiesta una precedente terapia con ipilimumab
• Biopsia di pretrattamento disponibile, fresca (ottimale) o archiviata (accettabile)
• La risoluzione di eventuali eventi avversi (AE) da trattamenti precedenti deve essere risolta al basale o al grado = < 1 al momento dell'arruolamento (ad eccezione di alopecia), neuropatia e ototossicità (ovvero eventi avversi che non dovrebbero migliorare entro il periodo di washout)

• Con un regime di combinazione efficace di cART, generalmente un regime a 3 farmaci basato sulle linee guida terapeutiche del Department of Health and Human Services (DHHS)

  • I pazienti devono essere in cART >= 4 settimane; e
  • Evidenza di soppressione virale definita come carica virale HIV < 200 copie/mL; e
  • Nessun evento avverso sintomatico > grado 1 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) probabilmente o sicuramente attribuito a cART; e
  • Nessun evento avverso di laboratorio rilevato nei laboratori di screening definiti dal protocollo > grado 1 secondo i criteri CTCAE probabilmente o definitivamente attribuito a cART, con le eccezioni indicate di seguito
  • Nota: se la cART viene modificata durante il periodo di screening, i pazienti devono seguire un nuovo regime efficace per >= 2 settimane e altrimenti soddisfare i criteri di ammissibilità
  • La maggior parte dei pazienti ha cariche virali soppressibili a < 50 copie/mL, ma circa il 25% dei pazienti presenta occasionalmente blip fino a 400-500 copie/mL, che non sembrano essere correlati alla mancanza di soppressione virale nella maggior parte degli studi; pertanto, sarà consentita una carica virale dell'HIV di =< 400 copie/mL per un "blip" occasionale, se vi è documentazione di una carica virale dell'HIV < 200 sullo stesso regime e nessuna interruzione significativa del trattamento
• Conta delle cellule T CD4+ >= 50 cell/uL

• I pazienti devono avere funzionalità del midollo e funzionalità degli organi come definito di seguito

  • Nota: per rimanere in trattamento, eventuali valori di laboratorio anomali consentiti dal PI devono rimanere stabili o migliorare durante il trattamento; a tutti i pazienti verranno applicate regole di sospensione del trattamento simili, ad eccezione di quanto segue: il grado di qualsiasi valore di laboratorio (laboratorio) anormale consentito dal ricercatore principale del protocollo (P.I.) al momento dell'arruolamento sarà considerato il riferimento del paziente per la potenziale ripresa della terapia dopo la modifica/sospensione della terapia quando vengono applicati i criteri di sospensione del trattamento
• Leucociti nessun limite inferiore
• Conta assoluta dei neutrofili > 500/mcL
• Piastrine > 50.000/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); o < 3 x ULN istituzionale per la sindrome di Gilbert o inibitori della proteasi dell'HIV; o < 5 x ULN e bilirubina diretta < 0,7 mg/dL per i pazienti in regime di atazanavir contenente HIV
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte l'ULN istituzionale
• Creatina chinasi < 5 X ULN istituzionale

• Creatinina sierica < 2,5 X ULN istituzionale OPPURE misurata o calcolata* clearance della creatinina (CrCl) (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 2,5 X istituzionale ULN

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i limiti istituzionali (es: normale); se il TSH è maggiore o minore dei limiti istituzionali, i pazienti possono partecipare se il loro T4 rientra nei limiti normali (WNL); i pazienti possono assumere una dose stabile di farmaci tiroidei sostitutivi; aggiustamenti della dose sono consentiti se necessario
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
• Almeno 2 settimane dalla fine della chemioterapia con risoluzione della neutropenia al livello superiore
• Almeno 2 settimane dalla fine della radioterapia
• Almeno 4 settimane dalla fine della terapia con anticorpi monoclonali
• Almeno 2 settimane dalla fine della terapia mirata

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Nota: gli effetti di MK-3475 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché gli agenti anti-PD-1 possono essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite, o essere chirurgicamente sterili, o astenersi dall'attività eterosessuale a partire dalla visita di screening e per tutta la durata della partecipazione allo studio, per 120 giorni oltre l'ultima dose di somministrazione di MK-3475; i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati a partire dalla visita di screening, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione di MK-3475
• Nessun precedente trattamento con anti-PD-1 o anti-PD-L1
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 o altri criteri specifici del tumore o malattia valutabile mediante esame fisico o altri metodi se non misurabile mediante RECIST
• Tessuto tumorale al basale, fresco (preferito) o da blocco di paraffina/vetrini non colorati se la biopsia contemporanea non è sicura o altrimenti non ottenibile dal sito del tumore primario o dal sito metastatico per essere disponibile per l'uso in studi correlati
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Terapia immunosoppressiva sistemica attiva

• Terapia steroidea sistemica o terapia steroidea che non può essere interrotta con più di 7 giorni consecutivi di steroidi nelle 2 settimane precedenti

  • Nota: è consentito l'uso di prednisone o equivalente < 0,125 mg/kg/giorno (massimo assoluto di 15 mg/giorno) come terapia sostitutiva; sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o topica

• Attuale o anamnesi di malattia autoimmune sistemica che richiede una terapia sistemica

  • Nota: quanto segue NON sarà escluso:

    • La presenza di prove di laboratorio di malattia autoimmune (ad es., titolo anticorpale antinucleare [ANA] positivo o lupus anticoagulante) senza sintomi associati
    • Evidenza clinica di vitiligine o altre forme di malattia depigmentante
    • Autoimmunità lieve che non influisce sulla funzione degli organi principali (ad es. Psoriasi limitata)
• Tossicità immunocorrelata di grado 3 o 4 associata a precedente terapia con ipilimumab che non si è risolta al grado 0 o 1
• Malattia cardiovascolare che soddisfa uno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris attiva o infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi)

• Tubercolosi attiva (TB) o infezione micobatterica atipica:

  • Pazienti sottoposti a antibiotici sistemici per infezione micobatterica attiva

  • Pazienti con sindrome da immunoricostituzione tubercolare (IRIS) che richiedono corticosteroidi

    • Nota: i pazienti che stanno ricevendo un trattamento per la tubercolosi latente (isonicotinilidrazide [INH] o alternativa) possono essere idonei dopo la discussione con il protocollo P.I.
• Cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C

• Infezione incontrollata da virus dell'epatite B (HBV), definita come insufficienza epatica acuta o protratta, decorso grave, come indicato da bilirubina totale > 3 mg/dL (o bilirubina diretta > 1,5 mg/dL), rapporto normalizzato internazionale > 1,5, encefalopatia o ascite

  • Nota: quanto segue NON sarà escluso:

    • Una sierologia positiva per l'epatite B indicativa di una precedente immunizzazione (cioè anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb] positivo e anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb] negativo), o un'infezione acuta da HBV completamente risolta
    • Pazienti con HBV cronico soppresso da un'appropriata terapia antiretrovirale con attività contro l'HBV, come delineato nelle linee guida DHHS

• Infezione incontrollata da virus dell'epatite C (HCV), definita come HCV RNA plasmatico rilevabile mediante PCR

  • Nota: quanto segue NON sarà escluso:

    • Sierologia HCV positiva ma nessun RNA HCV rilevabile, indicativo di infezione da HCV guarita spontaneamente
    • Pazienti che sono stati trattati con successo per l'HCV fintanto che la terapia per l'HCV è stata completata
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per il cancro

• Malattia cerebrale attiva estesa comprese metastasi cerebrali sintomatiche o presenza di malattia leptomeningea e tutti i pazienti con tumori sottotentoriali

  • Nota: i pazienti con metastasi cerebrali dopo terapia definitiva con chirurgia o radioterapia stereotassica e stabile senza steroidi per> 4 settimane sono idonei così come i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche di lunghezza inferiore a 1 cm e quindi ritenuti non richiedenti terapia dal medico di base e le lesioni non sono sottotentoriali
• Gravidanza o allattamento o riluttanza a prendere un adeguato controllo delle nascite durante la terapia
• Pregresso trapianto di organo o trapianto allogenico, se il tessuto trapiantato è ancora in sede
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
• Malattie mediche o psichiatriche o situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione allo studio o la capacità dei pazienti di fornire il proprio consenso informato
• Malattia polmonare clinicamente significativa inclusa storia nota o evidenza di malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) che richiede ossigenoterapia
• Polmonite non infettiva attiva >= grado 2 o storia di polmonite non infettiva di grado 3 che richiedeva steroidi negli ultimi 12 mesi; o qualsiasi storia di polmonite non infettiva di grado 4

• Ascite di grado 3-4 o versamento pleurico

  • Nota: quanto segue NON sarà escluso: Un partecipante che è clinicamente stabile dopo il trattamento per ascite o versamento pleurico (inclusa toracentesi terapeutica o paracentesi)
• Ricezione di vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova e durante la partecipazione alla sperimentazione; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza stagionale, influenza H1N1, rabbia, bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 (pembrolizumab)