Testování přidání experimentálního léku MK-3475 (Pembrolizumab) k obvyklým antiretrovirovým lékům u pacientů s HIV a rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky prokázané metastatické nebo lokálně pokročilé nádory, pro které neexistuje žádná standardní terapie nebo kde standardní terapie selhala, nebo u pacientů jinak nezpůsobilých pro standardní léčbu, nebo pro indikaci, že léčba proteinem 1 proti programované buněčné smrti (PD-1) bylo prokázáno, že je účinný ve studiích u účastníků neinfikovaných HIV; pro určité běžné druhy rakoviny a rakoviny silně spojené s HIV budou uplatňována kritéria specifická pro onemocnění; registrace však nebude omezena na tyto nádory

• Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

  • Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které progredovalo po alespoň jedné předchozí terapii
  • Poznámka: pacienti, kteří mají použitelné molekulární cíle (např. receptor epidermálního růstového faktoru [EGFR], kináza anaplastického lymfomu [ALK], mutace c-ros onkogenu 1[ROS1]), musí předtím podstoupit (pokud je to indikováno) vhodnou cílenou terapii pomocí potravin a Agenti schválené Úřadem pro léčiva (FDA).

• Ne-Hodgkinský lymfom související s AIDS a jiný nehodgkinský lymfom

  • Selhala standardní terapie první linie; a
  • Neúspěšná transplantace autologních kmenových buněk, pokud je indikována k histologii (tj. difuzní velkobuněčný B-lymfom) nebo transplantace autologních kmenových buněk není proveditelná

• Klasický Hodgkinův lymfom

  • Recidivující nebo refrakterní de novo klasický Hodgkinův lymfom, u kterého selhala standardní terapie první linie; a
  • Po léčbě brentuximab vedotinem se možná nepodařilo dosáhnout odpovědi nebo progredovala nebo může být brentuximab vedotin naivní, ale není způsobilý nebo nemůže dostávat brentuximab vedotin; a
  • Možná selhalo při dosažení odpovědi na autologní transplantaci kmenových buněk (auto-SCT), progredovalo po ní nebo není způsobilé pro transplantaci autologních kmenových buněk (auto-SCT)

• Hepatocelulární karcinom (HCC)

  • Nevhodné pro kurativní pokus o resekci nebo transplantaci jater

• Kaposiho sarkom ovlivňující fyzickou a/nebo psychickou pohodu a nepodléhající lokální terapii. Oba pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii, a pacienti, kteří dosud neléčili, jsou potenciálně způsobilí k účasti.

  • Na antiretrovivalové terapii (ART) s potlačenou virovou náloží HIV po dobu > 3 měsíců (Poznámka: aby se zabránilo léčbě během období rizika vysoce toxického a často fatálního „zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS)“, je zapotřebí prodloužené vymývací období.
  • Žádná multicentrická Castlemanova choroba spojená s lidským herpesvirem 8 (KSHV) za posledních 5 let
  • Žádný symptomatický plicní Kapsoi sarkom (KS) nebo RTG hrudníku pozitivní na nevyhodnocené abnormality
  • Onemocnění hodnotitelné podle kritérií klinické studie skupiny AIDS (ACTG) Kaposiho sarkom (KS).
  • Počet CD4+ T-buněk >= 50 buněk/ul

  • U pacientů s KS následující laboratorní hodnoty nahrazují hodnoty níže:

    • Krevní destičky > dolní hranice normálu
    • Hemoglobin > 10 g/dl

• melanom

  • Neresekabilní nebo metastatická progrese onemocnění po inhibitoru BRAF, pokud je BRAF V600 pozitivní
  • Poznámka: Předchozí léčba ipilimumabem není nutná
• Dostupná biopsie před léčbou, buď čerstvá (optimální) nebo archivní (přijatelné)
• Vymizení jakýchkoli nežádoucích příhod (AE) z předchozí léčby musí být vyřešeno na výchozí hodnotu nebo stupeň = < 1 při zařazení (s výjimkou alopecie), neuropatie a ototoxicity (tj.

• Na účinném kombinovaném režimu cART, obecně režimu se 3 léky na základě léčebných pokynů Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb (DHHS)

  • Pacienti musí být na cART >= 4 týdny; a
  • Důkaz virové suprese definované jako virová nálož HIV < 200 kopií/ml; a
  • Žádné symptomatické AE > stupeň 1 podle kritérií Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) pravděpodobně nebo rozhodně připisovaných cART; a
  • Žádné laboratorní nežádoucí účinky zaznamenané ve screeningových laboratořích definovaných protokolem > stupeň 1 podle kritérií CTCAE pravděpodobně nebo určitě připisované cART, s výjimkami uvedenými níže
  • Poznámka: Pokud je cART během období screeningu upravena, pacienti musí být na novém účinném režimu po dobu >= 2 týdnů a jinak musí splňovat kritéria způsobilosti.
  • Většina pacientů má virovou nálož, která je potlačitelná do < 50 kopií/ml, ale asi 25 % pacientů bude mít občas výkyvy až do 400-500 kopií/ml, což ve většině studií zřejmě nekoreluje s nedostatkem virové suprese; tedy bude povolena virová nálož HIV =< 400 kopií/ml pro příležitostný „výkyv“, pokud existuje dokumentace o virové náloži HIV < 200 ve stejném režimu a bez významného přerušení léčby
• Počet CD4+ T-buněk >= 50 buněk/ul

• Pacienti musí mít funkci dřeně a orgánovou funkci, jak je definováno níže

  • Poznámka: Chcete-li zůstat na léčbě, jakékoli abnormální laboratorní hodnoty povolené PI musí zůstat stabilní nebo se během léčby zlepšit; na všechny pacienty budou uplatňována podobná pravidla pro mimoléčbu, s výjimkou následujících: stupeň jakékoli abnormální laboratorní (laboratorní) hodnoty povolený hlavním zkoušejícím protokolu (P.I.) při zápisu bude považován za výchozí stav pacienta pro případné obnovení terapie po úpravě/zadržení terapie, když jsou aplikována kritéria mimo léčbu
• Leukocyty bez spodní hranice
• Absolutní počet neutrofilů > 500/mcL
• Krevní destičky > 50 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 X horní hranice normálu (ULN); nebo < 3 x institucionální ULN pro Gilbertův syndrom nebo inhibitory HIV proteázy; nebo < 5 x ULN a přímý bilirubin < 0,7 mg/dl u pacientů užívajících režim HIV obsahující atazanavir
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinkináza < 5 X institucionální ULN

• Sérový kreatinin < 2,5 násobek ústavní horní hranice normy NEBO naměřené nebo vypočítané* clearance kreatininu (CrCl) (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 2,5 násobku ústavní ULN

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci institucionálních limitů (tj.: normální); pokud je TSH vyšší nebo nižší než limity stanovené ústavem, pacienti se mohou zúčastnit, pokud je jejich T4 v normálních limitech (WNL); pacienti mohou být na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy; v případě potřeby jsou povoleny úpravy dávky
• Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
• Nejméně 2 týdny od ukončení chemoterapie s vymizením neutropenie nad úroveň
• Nejméně 2 týdny od ukončení radiační terapie
• Nejméně 4 týdny od ukončení terapie monoklonálními protilátkami
• Nejméně 2 týdny od ukončení cílené terapie

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Poznámka: účinky MK-3475 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože anti-PD-1 látky mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s použitím 2 metod antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se počínaje screeningovou návštěvou a po celou dobu zdržet heterosexuální aktivity účast na studii po dobu 120 dnů po podání poslední dávky MK-3475; pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s použitím 2 adekvátních metod antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po podání poslední dávky MK-3475
• Žádná předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1
• Onemocnění měřitelné pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 nebo jiných kritérií specifických pro nádor nebo onemocnění hodnotitelných fyzikálním vyšetřením nebo jinými metodami, pokud je nelze měřit pomocí RECIST
• Základní nádorová tkáň, buď čerstvá (upřednostňuje se) nebo z parafínového bloku/nebarvených sklíček, pokud současná biopsie není bezpečná nebo ji nelze jinak získat z primárního místa nádoru nebo metastatického místa, aby byla k dispozici pro použití v korelačních studiích
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Aktivní systémová imunosupresivní léčba

• Systémová léčba steroidy nebo léčba steroidy, kterou nelze přerušit podáváním steroidů více než 7 po sobě jdoucích dnů během předchozích 2 týdnů

  • Poznámka: použití prednisonu nebo ekvivalentu < 0,125 mg/kg/den (absolutní maximum 15 mg/den) jako substituční terapie je povoleno; jsou povoleny inhalační nebo topické kortikosteroidy

• Současná nebo anamnéza systémového autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu

  • Poznámka: následující NEBUDE vyloučeno:

    • Přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr antinukleárních protilátek [ANA] nebo lupus antikoagulant) bez přidružených příznaků
    • Klinické známky vitiliga nebo jiných forem depigmentačního onemocnění
    • Mírná autoimunita neovlivňující funkci hlavních orgánů (např. omezená psoriáza)
• Imunitní toxicita 3. nebo 4. stupně spojená s předchozí léčbou ipilimumabem, která neustoupila na stupeň 0 nebo 1
• Kardiovaskulární onemocnění, které splňuje jednu z následujících podmínek: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců)

• Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo atypická mykobakteriální infekce:

  • Pacienti, kteří podstupují systémová antibiotika pro aktivní mykobakteriální infekci

  • Pacienti se syndromem TB imunitní rekonstituce (IRIS) vyžadující kortikosteroidy

    • Poznámka: Pacienti, kteří dostávají léčbu latentní tuberkulózy (isonikotinylhydrazid [INH] nebo alternativní), mohou být vhodní po projednání s protokolem P.I.
• Cirhóza s Child-Pugh skóre B nebo C

• Nekontrolovaná infekce virem hepatitidy B (HBV), definovaná jako akutní selhání jater nebo vleklý, těžký průběh, jak je indikováno celkovým bilirubinem > 3 mg/dl (nebo přímým bilirubinem > 1,5 mg/dl), mezinárodním normalizovaným poměrem > 1,5, encefalopatií nebo ascites

  • Poznámka: následující NEBUDE vyloučeno:

    • Pozitivní sérologie hepatitidy B svědčící o předchozí imunizaci (tj. povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAb] pozitivní a jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] negativní) nebo plně vyléčená akutní infekce HBV
    • Pacienti s chronickou HBV potlačenou vhodnou antiretrovirovou terapií s aktivitou proti HBV, jak je uvedeno v pokynech DHHS

• Nekontrolovaná infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako plazmatická HCV RNA detekovatelná pomocí PCR

  • Poznámka: následující NEBUDE vyloučeno:

    • Pozitivní sérologie HCV, ale žádná detekovatelná HCV RNA, svědčící o spontánně vymizené infekci HCV
    • Pacienti, kteří byli úspěšně léčeni pro HCV, dokud byla terapie HCV dokončena
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky pro rakovinu

• Rozsáhlé aktivní onemocnění mozku včetně symptomatických mozkových metastáz nebo přítomnosti leptomeningeálního onemocnění a všichni pacienti s infratentoriálními nádory

  • Poznámka: vhodní jsou pacienti s mozkovými metastázami po definitivní terapii chirurgickým zákrokem nebo stereotaktickým ozařováním a stabilním vysazením steroidů po dobu > 4 týdnů, stejně jako pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami o délce menší než 1 cm, a proto se má za to, že nevyžadují léčbu primárním lékařem a léze (léze) nejsou infratentoriální
• Těhotenství nebo kojení nebo neochota užívat adekvátní antikoncepci během léčby
• Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace, pokud je transplantovaná tkáň stále na svém místě
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii
• Zdravotní nebo psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího znemožňovaly účast ve studii nebo schopnost pacientů poskytnout za sebe informovaný souhlas
• Klinicky významné plicní onemocnění včetně známé anamnézy nebo prokázané intersticiální plicní choroby nebo chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), které vyžaduje kyslíkovou terapii
• Aktivní neinfekční pneumonitida >= 2. stupně nebo anamnéza neinfekční pneumonitidy 3. stupně vyžadující steroidy během posledních 12 měsíců; nebo jakákoliv anamnéza neinfekční pneumonitidy 4. stupně

• Ascites nebo pleurální výpotek stupně 3-4

  • Poznámka: Následující NEBUDE vyloučeno: Účastník, který je klinicky stabilní po léčbě ascitu nebo pleurálního výpotku (včetně terapeutické torakocentézy nebo paracentézy)
• Příjem živých vakcín do 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii; příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, sezónní chřipka, chřipka H1N1, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475 (pembrolizumab)