Prueba de la adición de un medicamento experimental MK-3475 (pembrolizumab) a los medicamentos antirretrovirales habituales en pacientes con VIH y cáncer

Criterios de inclusión:

• Tumores metastásicos o localmente avanzados probados histológica o citológicamente para los que no existe una terapia estándar, o en los que la terapia estándar ha fallado, o en pacientes que de otro modo no son elegibles para la terapia estándar, o para una indicación de que la terapia con la proteína de muerte celular 1 programada (PD-1) se ha demostrado que es eficaz en estudios en participantes no infectados por el VIH; se aplicarán criterios específicos de enfermedad para ciertos cánceres comunes y cánceres fuertemente asociados con el VIH; sin embargo, la inscripción no se limitará a estos tumores

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)

  • Enfermedad metastásica o localmente avanzada que progresó después de al menos una terapia previa
  • Nota: los pacientes que tienen dianas moleculares procesables (p. ej., receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], quinasa de linfoma anaplásico [ALK], mutaciones del oncogén 1 [ROS1] c-ros) deben haber recibido (cuando esté indicado) una terapia dirigida adecuada previa usando Food and Agentes aprobados por la Administración de Medicamentos (FDA)

• Linfoma no Hodgkin relacionado con el sida y otros linfomas no Hodgkin

  • Fracaso de la terapia estándar de primera línea; y
  • El trasplante autólogo de células madre fallido si está indicado para la histología (es decir, linfoma difuso de células B grandes) o el trasplante autólogo de células madre no es factible

• Linfoma de Hodgkin clásico

  • Linfoma de Hodgkin clásico de novo en recaída o refractario que no haya respondido al tratamiento estándar de primera línea; y
  • Puede no lograr una respuesta o progresar después del tratamiento con brentuximab vedotin o puede no haber recibido brentuximab vedotin pero no es elegible o no puede recibir brentuximab vedotin; y
  • Es posible que no haya logrado una respuesta, progresó después o no sea elegible para el trasplante autólogo de células madre (auto-SCT)

• Carcinoma hepatocelular (HCC)

  • No elegible para intento de resección curativa o trasplante de hígado

• Sarcoma de Kaposi que afecta el bienestar físico y/o psicológico y no es susceptible de tratamiento local. Los pacientes que han recibido terapia previa y los pacientes sin tratamiento previo son potencialmente elegibles para participar.

  • En tratamiento antirretroviral (ART) con carga viral del VIH suprimida durante > 3 meses (Nota: se necesita un período de lavado prolongado para evitar el tratamiento durante el período de riesgo del "Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune (IRIS)" altamente tóxico y a menudo fatal
  • Sin enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al herpesvirus humano 8 (KSHV) en los últimos 5 años
  • Sin sarcoma de Kapsoi pulmonar (KS) sintomático o radiografías de tórax positivas para anomalías no evaluadas
  • Enfermedad evaluable por los criterios de respuesta del sarcoma de Kaposi (KS) del AIDS Clinical Trial Group (ACTG)
  • Recuento de células T CD4+ >= 50 células/uL

  • Para pacientes con KS, los siguientes valores de laboratorio reemplazan los valores a continuación:

    • Plaquetas > límite inferior de lo normal
    • Hemoglobina > 10 g/dL

• Melanoma

  • Progresión de la enfermedad irresecable o metastásica después de un inhibidor de BRAF si BRAF V600 es positivo
  • Nota: No se requiere tratamiento previo con ipilimumab
• Biopsia previa al tratamiento disponible, ya sea fresca (óptima) o de archivo (aceptable)
• La resolución de cualquier evento adverso (EA) de tratamientos previos debe resolverse al inicio o grado = < 1 en el momento de la inscripción (con la excepción de alopecia), neuropatía y ototoxicidad (es decir, EA que no se espera que mejoren dentro del período de lavado)

• En un régimen de cART de combinación efectivo, generalmente un régimen de 3 medicamentos basado en las pautas de tratamiento del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS)

  • Los pacientes deben estar en cART >= 4 semanas; y
  • Evidencia de supresión viral definida como carga viral del VIH < 200 copias/mL; y
  • Sin EA sintomáticos > grado 1 según los criterios de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) probablemente o definitivamente atribuidos a cART; y
  • No se observaron eventos adversos de laboratorio en los laboratorios de detección definidos en el protocolo > grado 1 según los criterios CTCAE probablemente o definitivamente atribuidos a cART, con las excepciones que se indican a continuación
  • Nota: si se modifica cART durante el período de selección, los pacientes deben estar en un nuevo régimen eficaz durante >= 2 semanas y cumplir con los criterios de elegibilidad.
  • La mayoría de los pacientes tienen cargas virales que se pueden suprimir a < 50 copias/mL, pero alrededor del 25 % de los pacientes ocasionalmente tendrán picos de hasta 400-500 copias/mL, lo que no parece correlacionarse con la falta de supresión viral en la mayoría de los estudios; por lo tanto, se permitirá una carga viral del VIH de =< 400 copias/mL para un "parpadeo" ocasional, si hay documentación de una carga viral del VIH < 200 en el mismo régimen y sin una interrupción significativa del tratamiento
• Recuento de células T CD4+ >= 50 células/uL

• Los pacientes deben tener la función de la médula y la función de los órganos como se define a continuación

  • Nota: para continuar con el tratamiento, cualquier valor de laboratorio anormal permitido por el PI debe permanecer estable o mejorar durante el tratamiento; Se aplicarán reglas similares fuera del tratamiento a todos los pacientes, excepto lo siguiente: el grado de cualquier valor de laboratorio anormal permitido por el investigador principal (I.P.) del protocolo en el momento de la inscripción se considerará como la referencia del paciente para reanudar potencialmente la terapia después de la modificación/suspensión de la terapia cuando se aplican criterios fuera del tratamiento
• Leucocitos sin límite inferior
• Recuento absoluto de neutrófilos > 500/mcL
• Plaquetas > 50.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 X límite superior normal (ULN); o < 3 x ULN institucional para el síndrome de Gilbert o inhibidores de la proteasa del VIH; o < 5 x LSN y bilirrubina directa < 0,7 mg/dL para pacientes en régimen con atazanavir que contiene VIH
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 X ULN institucional
• Creatina quinasa < 5 X ULN institucional

• Creatinina sérica < 2,5 X ULN institucional O aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado* (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 2,5 X institucionales ULN

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites institucionales (es decir, normal); si la TSH es mayor o menor que los límites institucionales, los pacientes pueden participar si su T4 está dentro de los límites normales (WNL); los pacientes pueden estar con una dosis estable de medicación tiroidea de reemplazo; se permiten ajustes de dosis si es necesario
• Puntaje de desempeño de 0 a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Al menos 2 semanas desde el final de la quimioterapia con resolución de la neutropenia a un nivel superior
• Al menos 2 semanas desde el final de la radioterapia
• Al menos 4 semanas desde el final de la terapia con anticuerpos monoclonales
• Al menos 2 semanas desde el final de la terapia dirigida

• Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

  • Nota: se desconocen los efectos de MK-3475 en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que los agentes anti-PD-1 pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos, o ser quirúrgicamente estériles, o abstenerse de la actividad heterosexual desde la visita de selección y durante la misma. de participación en el estudio, hasta 120 días después de la última dosis de administración de MK-3475; Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos adecuados a partir de la visita de selección, durante la participación en el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de administración de MK-3475
• Sin tratamiento previo con anti-PD-1 o anti-PD-L1
• Enfermedad medible por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 u otros criterios específicos del tumor o enfermedad evaluable por examen físico u otros métodos si no es medible por RECIST
• Tejido tumoral inicial, ya sea fresco (preferido) o de un bloque de parafina/portaobjetos no teñidos si la biopsia contemporánea no es segura o no se puede obtener de otro modo del sitio del tumor primario o sitio metastásico para estar disponible para su uso en estudios correlativos
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Terapia inmunosupresora sistémica activa

• Terapia con esteroides sistémicos o terapia con esteroides que no se puede interrumpir con más de 7 días consecutivos de esteroides en las 2 semanas anteriores

  • Nota: se permite el uso de prednisona o equivalente < 0,125 mg/kg/día (máximo absoluto de 15 mg/día) como terapia de reemplazo; se permiten los corticosteroides inhalados o tópicos

• Enfermedad autoinmune sistémica actual o anterior que requiere tratamiento sistémico

  • Nota: NO serán excluyentes:

    • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. ej., título positivo de anticuerpos antinucleares [ANA] o anticoagulante lúpico) sin síntomas asociados
    • Evidencia clínica de vitíligo u otras formas de enfermedad despigmentante
    • Autoinmunidad leve que no afecta la función de los órganos principales (p. ej., psoriasis limitada)
• Toxicidad relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o 4 asociada con el tratamiento previo con ipilimumab que no se ha resuelto a grado 0 o 1
• Enfermedad cardiovascular que cumpla con uno de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses)

• Tuberculosis (TB) activa o infección micobacteriana atípica:

  • Pacientes que están recibiendo antibióticos sistémicos para la infección micobacteriana activa

  • Pacientes con síndrome de reconstitución inmune de TB (IRIS) que requieren corticosteroides

    • Nota: los pacientes que están recibiendo tratamiento para tuberculosis latente (isonicotinilhidrazida [INH] o alternativa) pueden ser elegibles después de discutir con el protocolo P.I.
• Cirrosis con puntuación Child-Pugh de B o C

• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no controlada, definida como insuficiencia hepática aguda o evolución prolongada y grave, indicada por bilirrubina total > 3 mg/dl (o bilirrubina directa > 1,5 mg/dl), índice internacional normalizado > 1,5, encefalopatía o ascitis

  • Nota: NO serán excluyentes:

    • Una serología de hepatitis B positiva indicativa de inmunización previa (es decir, anticuerpo de superficie de hepatitis B [HBsAb] positivo y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] negativo), o una infección aguda por VHB completamente resuelta
    • Pacientes con VHB crónico suprimido por la terapia antirretroviral adecuada con actividad contra el VHB, como se describe en las pautas del DHHS

• Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) no controlada, definida como ARN del VHC en plasma detectable por PCR

  • Nota: NO serán excluyentes:

    • Serología positiva para el VHC pero sin ARN del VHC detectable, indicativo de una infección por el VHC que desaparece espontáneamente
    • Pacientes que han sido tratados con éxito para el VHC siempre que se haya completado la terapia para el VHC
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación para el cáncer.

• Enfermedad cerebral activa extensa que incluye metástasis cerebrales sintomáticas o la presencia de enfermedad leptomeníngea, y todos los pacientes con tumores infratentoriales

  • Nota: los pacientes con metástasis cerebrales después de la terapia definitiva con cirugía o radiación estereotáctica y estables sin esteroides durante > 4 semanas son elegibles, al igual que los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas de menos de 1 cm y, por lo tanto, que el médico de atención primaria considere que no requieren terapia y las lesiones no son infratentoriales
• Embarazo o lactancia o falta de voluntad para tomar un control de la natalidad adecuado durante la terapia
• Aloinjerto de órgano o alotrasplante anterior, si el tejido trasplantado todavía está en su lugar
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca
• Enfermedad médica o psiquiátrica o situaciones sociales que, en opinión del investigador, impedirían la participación en el estudio o la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado.
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa que incluye antecedentes conocidos o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiere oxigenoterapia
• Neumonitis no infecciosa activa >= grado 2 o antecedentes de neumonitis no infecciosa de grado 3 que requirió esteroides en los últimos 12 meses; o cualquier antecedente de neumonitis no infecciosa de grado 4

• Ascitis grado 3-4 o derrame pleural

  • Nota: Lo siguiente NO será excluyente: Un participante que esté clínicamente estable después del tratamiento por ascitis o derrame pleural (incluyendo toracocentesis o paracentesis terapéuticas)
• Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y durante la participación en el ensayo; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe estacional, gripe H1N1, rabia, bacilo Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 (pembrolizumab)