Test af tilføjelse af en eksperimentel medicin MK-3475 (Pembrolizumab) til sædvanlige antiretrovirale lægemidler hos patienter med HIV og kræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk påviste metastatiske eller lokalt fremskredne tumorer, for hvilke der ikke eksisterer nogen standardterapi, eller hvor standardterapi har fejlet, eller hos patienter, der på anden måde ikke er berettigede til standardterapi, eller for en indikation af anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) terapi har vist sig at være effektiv i undersøgelser af HIV-ikke-inficerede deltagere; sygdomsspecifikke kriterier vil blive anvendt for visse almindelige kræftformer og kræftformer, der er stærkt forbundet med HIV; dog vil tilmelding ikke være begrænset til disse tumorer

• Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

  • Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der udviklede sig efter mindst én tidligere behandling
  • Bemærk: Patienter, der har handlingsegnede molekylære mål (f.eks. epidermal vækstfaktorreceptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinase [ALK], c-ros onkogen 1[ROS1]-mutationer) skal have modtaget (når det er indiceret) forudgående passende målrettet behandling ved brug af mad og Drug Administration (FDA)-godkendte midler

• AIDS-relateret non-Hodgkin lymfom og andre non-Hodgkin lymfomer

  • Mislykket standard førstelinjebehandling; og
  • Mislykket autolog stamcelletransplantation, hvis indiceret for histologi (dvs. diffust storcellet B-celle lymfom) eller autolog stamcelletransplantation er ikke mulig.

• Klassisk Hodgkin lymfom

  • Recidiverende eller refraktær de novo klassisk Hodgkin-lymfom, der har mislykket standard førstelinjebehandling; og
  • Kan have undladt at opnå et respons eller udviklet sig efter behandling med brentuximab vedotin eller kan være brentuximab vedotin naiv, men er ikke berettiget eller ude af stand til at modtage brentuximab vedotin; og
  • Kan have undladt at opnå et svar på, udviklet sig efter eller er ikke berettiget til autolog stamcelletransplantation (auto-SCT)

• Hepatocellulært karcinom (HCC)

  • Ikke berettiget til helbredende forsøg på resektion eller levertransplantation

• Kaposi-sarkom, der påvirker det fysiske og/eller psykiske velvære og er ikke modtageligt for lokal terapi. Patienter, der har modtaget tidligere behandling og behandlingsnaive patienter, er begge potentielt kvalificerede til at deltage.

  • På antiretrovival terapi (ART) med undertrykt HIV viral belastning i > 3 måneder (Bemærk: en forlænget udvaskningsperiode er nødvendig for at undgå behandling i perioden med risiko for det meget toksiske og ofte fatale "Immun Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)"
  • Ingen human herpesvirus 8 (KSHV)-associeret multicentrisk Castleman-sygdom i de sidste 5 år
  • Ingen symptomatisk pulmonal Kapsoi-sarkom (KS) eller røntgenbilleder af thorax positive for ikke-evaluerede abnormiteter
  • Sygdom evaluerbar af AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Kaposi sarkom (KS) responskriterier
  • CD4+ T-celletal >= 50 celler/uL

  • For KS-patienter erstatter følgende laboratorieværdier nedenstående værdier:

    • Blodplader > nedre normalgrænse
    • Hæmoglobin > 10 g/dL

• Melanom

  • Uoperabel eller metastatisk sygdomsprogression efter en BRAF-hæmmer, hvis BRAF V600 er positiv
  • Bemærk: Forudgående behandling med ipilimumab er ikke påkrævet
• Tilgængelig forbehandlingsbiopsi, enten frisk (optimal) eller arkiveret (acceptabel)
• Forløsning af eventuelle bivirkninger (AE'er) fra tidligere behandlinger skal løses til baseline eller grad =< 1 ved indskrivning (med undtagelse af alopeci), neuropati og ototoksicitet (dvs. AE'er, der ikke forventes at forbedres inden for udvaskningsperioden)

• På et effektivt cART-kombinationsregime, generelt et 3-lægemiddelregime baseret på behandlingsretningslinjer fra Department of Health and Human Services (DHHS)

  • Patienterne skal være på cART >= 4 uger; og
  • Bevis på viral suppression defineret som HIV-virusbelastning < 200 kopier/ml; og
  • Ingen symptomatiske AE'er > grad 1 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) kriterier, der sandsynligvis eller definitivt tilskrives cART; og
  • Ingen laboratorie-AE'er noteret på protokoldefinerede screeninglaboratorier > grad 1 efter CTCAE-kriterier, der sandsynligvis eller definitivt tilskrives cART, med undtagelser anført nedenfor
  • Bemærk: hvis cART modificeres i løbet af screeningsperioden, skal patienterne have et effektivt nyt regime i >= 2 uger og ellers opfylde kriterierne for berettigelse
  • De fleste patienter har viral belastning, der kan undertrykkes til < 50 kopier/ml, men omkring 25 % af patienterne vil lejlighedsvis have blips op til 400-500 kopier/ml, hvilket ikke ser ud til at korrelere med manglende viral suppression i de fleste undersøgelser; således vil en HIV-viral load på =< 400 kopier/ml for en lejlighedsvis "blip" være tilladt, hvis der er dokumentation for en HIV-viral load < 200 på samme kur og ingen signifikant behandlingsafbrydelse
• CD4+ T-celletal >= 50 celler/uL

• Patienter skal have marvfunktion og organfunktion som defineret nedenfor

  • Bemærk: For at forblive i behandling skal alle unormale laboratorieværdier, der tillades af PI, forblive stabile eller forbedres under behandlingen; lignende regler uden behandling vil blive anvendt på alle patienter, undtagen følgende: karakteren af ​​enhver unormal laboratorieværdi (laboratorieværdi) tilladt af protokolhovedinvestigator (P.I.) ved tilmelding vil blive betragtet som patientens baseline for potentielt genoptagelse af behandlingen efter ændring/fastholdelse af terapien, når der anvendes off-behandlingskriterier
• Leukocytter ingen nedre grænse
• Absolut neutrofiltal > 500/mcL
• Blodplader > 50.000/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 X øvre normalgrænse (ULN); eller < 3 x institutionel ULN for Gilberts syndrom eller HIV-proteasehæmmere; eller < 5 x ULN og direkte bilirubin < 0,7 mg/dL for patienter i behandling med atazanavir indeholdende HIV
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institutionel ULN
• Kreatinkinase < 5 X institutionel ULN

• Serumkreatinin < 2,5 X institutionel ULN ELLER målt eller beregnet* kreatininclearance (CrCl) (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 2,5 X institutionelle ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for institutionelle grænser (dvs.: normalt); hvis TSH er større eller mindre end institutionelle grænser, kan patienter deltage, hvis deres T4 er inden for normale grænser (WNL); patienter kan være på en stabil dosis af erstatningsmedicin til skjoldbruskkirtlen; dosisjusteringer er tilladt, hvis det er nødvendigt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 til 1
• Mindst 2 uger fra afslutning af kemoterapi med opløsning af neutropeni til over niveau
• Mindst 2 uger efter endt strålebehandling
• Mindst 4 uger efter afslutning af monoklonalt antistofbehandling
• Mindst 2 uger efter afslutning af målrettet behandling

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

  • Bemærk: virkningerne af MK-3475 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi anti-PD-1-midler kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet begyndende med screeningsbesøget og i hele varigheden undersøgelsesdeltagelse gennem 120 dage efter sidste dosis af MK-3475-administration; patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal acceptere at bruge 2 passende præventionsmetoder begyndende med screeningsbesøget, så længe studiedeltagelsen varer, og indtil 120 dage efter den sidste dosis af MK-3475-administration
• Ingen forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1 eller andre tumorspecifikke kriterier eller sygdom, der kan vurderes ved fysisk undersøgelse eller andre metoder, hvis de ikke kan måles med RECIST
• Baseline tumorvæv, enten frisk (foretrukken) eller fra paraffinblok/ufarvede objektglas, hvis moderne biopsi er usikker eller ikke på anden måde kan opnås fra det primære tumorsted eller metastatiske sted for at være tilgængelig til brug på korrelative undersøgelser
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv systemisk immunsuppressiv terapi

• Systemisk steroidbehandling eller steroidbehandling, der ikke kan afbrydes med mere end 7 på hinanden følgende dage med steroider inden for de foregående 2 uger

  • Bemærk: brug af prednison eller tilsvarende < 0,125 mg/kg/dag (absolut maksimum på 15 mg/dag) som erstatningsterapi er tilladt; inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt

• Aktuel eller historie med systemisk autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi

  • Bemærk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • Tilstedeværelsen af ​​laboratoriebevis for autoimmun sygdom (f.eks. positiv antinuklear antistof [ANA] titer eller lupus antikoagulant) uden associerede symptomer
    • Klinisk tegn på vitiligo eller andre former for depigmenterende sygdom
    • Mild autoimmunitet, der ikke påvirker funktionen af ​​større organer (f.eks. begrænset psoriasis)
• Grad 3 eller 4 immunrelateret toksicitet forbundet med tidligere behandling med ipilimumab, som ikke er gået over til grad 0 eller 1
• Hjerte-kar-sygdom, der opfylder en af ​​følgende: kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III eller IV), aktiv angina pectoris eller nyligt myokardieinfarkt (inden for de sidste 6 måneder)

• Aktiv tuberkulose (TB) eller atypisk mykobakteriel infektion:

  • Patienter, der gennemgår systemisk antibiotika for aktiv mykobakteriel infektion

  • Patienter med TB immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), der har behov for kortikosteroider

    • Bemærk: Patienter, der modtager behandling for latent tuberkulose (isonicotinylhydrazid [INH] eller alternativ) kan være berettigede efter diskussion med protokollen P.I.
• Cirrhose med Child-Pugh-score på B eller C

• Ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV) infektion, defineret som akut leversvigt eller langvarigt, alvorligt forløb, som angivet ved total bilirubin > 3 mg/dL (eller direkte bilirubin > 1,5 mg/dL), internationalt normaliseret forhold > 1,5, encefalopati eller ascites

  • Bemærk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • En positiv hepatitis B-serologi, der indikerer tidligere immunisering (dvs. hepatitis B overfladeantistof [HBsAb] positiv og hepatitis B kerneantistof [HBcAb] negativ), eller en fuldt løst akut HBV-infektion
    • Patienter med kronisk HBV undertrykt af passende antiretroviral behandling med aktivitet mod HBV, som beskrevet i DHHS retningslinjer

• Ukontrolleret hepatitis C virus (HCV) infektion, defineret som plasma HCV RNA påviselig ved PCR

  • Bemærk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • Positiv HCV-serologi, men ingen påviselig HCV-RNA, hvilket tyder på spontant clearet HCV-infektion
    • Patienter, der er blevet behandlet med succes for HCV, så længe behandlingen for HCV er afsluttet
• Patienter, der får andre forsøgsmidler for cancer

• Omfattende aktiv hjernesygdom, herunder symptomgivende hjernemetastaser eller tilstedeværelsen af ​​leptomeningeal sygdom, og alle patienter med infratentoriale tumorer

  • Bemærk: Patienter med hjernemetastaser efter endelig behandling med kirurgi eller stereotaktisk stråling og stabile steroider i > 4 uger er kvalificerede, ligesom patienter med asymptomatisk hjernemetastaser så længe som mindre end 1 cm og derfor anses for ikke at have behov for behandling af den primære læge og læsionerne er ikke infratentoriale
• Graviditet eller ammende eller uvillig til at tage tilstrækkelig prævention under behandlingen
• Forudgående organallotransplantation eller allogen transplantation, hvis det transplanterede væv stadig er på plads
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
• Medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der efter investigatorens mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen eller patienters evne til selv at give informeret samtykke
• Klinisk signifikant lungesygdom, herunder kendt historie eller tegn på interstitiel lungesygdom eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver iltbehandling
• Aktiv ikke-infektiøs pneumonitis >= grad 2 eller historie med grad 3 ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider inden for de seneste 12 måneder; eller enhver historie med grad 4 ikke-infektiøs pneumonitis

• Grad 3-4 ascites eller pleural effusion

  • Bemærk: Følgende vil IKKE være udelukkende: En deltager, der er klinisk stabil efter behandling for ascites eller pleural effusion (inklusive terapeutisk thoracentese eller paracentese)
• Modtagelse af levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling og under deltagelse i forsøget; eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, sæsonbestemt influenza, H1N1-influenza, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-3475 (pembrolizumab)