Az MK-3475 (pembrolizumab) kísérleti gyógyszer hozzáadásának tesztelése a szokásos retrovírus-ellenes gyógyszerekhez HIV-fertőzött és rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott daganatok, amelyekre nem létezik standard terápia, vagy amelyeknél a standard terápia sikertelen volt, vagy olyan betegeknél, akik egyébként nem alkalmasak a standard terápiára, vagy olyan betegeknél, akiknél az anti-programozott sejthalál protein 1 (PD-1) terápia jelezte. hatékonynak bizonyult a HIV-vel nem fertőzött résztvevőkkel végzett vizsgálatok során; betegség-specifikus kritériumokat kell alkalmazni bizonyos gyakori rákos megbetegedések és a HIV-vel erősen összefüggő rákos megbetegedések esetében; azonban a beiratkozás nem korlátozódik ezekre a daganatokra

• Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)

  • Metasztázisos vagy lokálisan előrehaladott betegség, amely legalább egy korábbi kezelést követően progrediált
  • Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknek hatásos molekuláris célpontjaik vannak (pl. epidermális növekedési faktor receptor [EGFR], anaplasztikus limfóma kináz [ALK], c-ros onkogén 1 [ROS1] mutációk), előzetesen megfelelő célzott terápiában kell részesülniük (ha indokolt). A Drug Administration (FDA) által jóváhagyott szerek

• AIDS-szel kapcsolatos non-Hodgkin limfóma és egyéb non-Hodgkin limfóma

  • Sikertelen standard első vonalbeli terápia; és
  • Sikertelen autológ őssejt-transzplantáció, ha szövettanilag indokolt (azaz diffúz nagy B-sejtes limfóma) vagy autológ őssejt-transzplantáció nem kivitelezhető

• Klasszikus Hodgkin limfóma

  • Relapszus vagy refrakter de novo klasszikus Hodgkin limfóma, amely sikertelen volt a standard első vonalbeli terápia; és
  • Előfordulhat, hogy a brentuximab-vedotin-kezelés után nem kapott választ, vagy előrehaladt, vagy korábban még nem kapott brentuximab-vedotint, de nem jogosult vagy nem tud brentuximab-vedotint kapni; és
  • Előfordulhat, hogy nem kapott választ az autológ őssejt-transzplantációra (auto-SCT), előrehaladt az után, vagy nem alkalmas arra

• Hepatocelluláris karcinóma (HCC)

  • Nem alkalmas gyógyító kísérleti reszekcióra vagy májátültetésre

• Kaposi-szarkóma, amely hatással van a fizikai és/vagy pszichológiai jólétre, és nem alkalmazható helyi terápiára. Azok a betegek, akik korábban terápiában részesültek, és a kezelésben még nem részesült betegek egyaránt jogosultak a részvételre.

  • Antiretrovival terápia (ART) esetén csökkentett HIV vírusterhelés esetén több mint 3 hónapig (Megjegyzés: meghosszabbított kiürülési periódusra van szükség a kezelés elkerülése érdekében a rendkívül mérgező és gyakran végzetes „Immun Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)” kockázatának időszakában.
  • Az elmúlt 5 évben nem fordult elő humán herpeszvírus 8 (KSHV) által okozott multicentrikus Castleman-betegség
  • Nincs tüneti tüdő Kapsoi-szarkóma (KS) vagy mellkasröntgen, amely pozitív nem értékelt eltérésekre
  • Az AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Kaposi-szarkóma (KS) válaszkritériumai alapján értékelhető betegség
  • CD4+ T-sejtszám >= 50 sejt/ul

  • KS-betegeknél a következő laboratóriumi értékek felülírják az alábbi értékeket:

    • Vérlemezkék > normál alsó határ
    • Hemoglobin > 10 g/dl

• Melanóma

  • Nem reszekálható vagy metasztatikus betegség progressziója BRAF-inhibitor beadását követően, ha a BRAF V600 pozitív
  • Megjegyzés: Előzetes ipilimumab terápia nem szükséges
• Elérhető kezelés előtti biopszia, friss (optimális) vagy archivált (elfogadható)
• A korábbi kezelésekből származó bármely nemkívánatos esemény (AE) feloldását kiindulási értékre vagy =< 1-re kell feloldani a beiratkozáskor (kivéve az alopecia), a neuropathia és az ototoxicitás (azaz olyan mellékhatások, amelyeknél nem várható javulás a kimosódási időszakon belül)

• Hatékony kombinált CART-kezelés, általában 3 gyógyszerből álló séma, amely az Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztérium (DHHS) kezelési irányelvein alapul.

  • A betegeknek több mint 4 hétig CART-on kell lenniük; és
  • A vírusszuppresszió bizonyítéka, ha a HIV vírusterhelés < 200 kópia/ml; és
  • Nincsenek tüneti AE-k > 1. fokozat a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) kritériumai szerint, amelyek valószínűleg vagy határozottan a CART-nak tulajdoníthatók; és
  • Nem észleltek laboratóriumi nemkívánatos eseményeket a protokollban meghatározott szűrőlaboratóriumokban, amelyek > CTCAE-kritériumok szerint 1. fokozat, valószínűleg vagy határozottan a CART-nak tulajdoníthatók, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel
  • Megjegyzés: ha a szűrési időszak alatt módosítják a CART-ot, a betegeknek több mint 2 hétig hatékony új kezelést kell alkalmazniuk, és egyébként meg kell felelniük a jogosultsági feltételeknek.
  • A legtöbb beteg vírusterhelése <50 kópia/ml-ig elnyomható, de a betegek körülbelül 25%-ánál alkalmanként akár 400-500 kópia/ml-es ugrás is előfordulhat, ami a legtöbb vizsgálatban úgy tűnik, hogy nincs összefüggésben a vírusszuppresszió hiányával; így a HIV-vírus terhelése =< 400 kópia/mL alkalmi "blip" esetén megengedett, ha dokumentált a HIV vírusterhelés < 200 ugyanazon a kezelési rend mellett, és nincs jelentős kezelési megszakítás.
• CD4+ T-sejtszám >= 50 sejt/ul

• A betegeknek az alábbiakban meghatározott csontvelő- és szervfunkciókkal kell rendelkezniük

  • Megjegyzés: a kezelés folytatása érdekében a PI által megengedett kóros laboratóriumi értékeknek stabilnak kell maradniuk vagy javulniuk kell a kezelés alatt; hasonló off-kezelési szabályok vonatkoznak minden betegre, kivéve a következőket: a vizsgálati fővizsgáló (P.I.) által a felvételkor engedélyezett kóros laboratóriumi (laboratóriumi) érték fokozata számít a beteg kiindulási értékének a terápia esetleges módosítása/visszatartása után történő újrakezdéséhez. kezelési kritériumok alkalmazása esetén
• A leukocitáknak nincs alsó határa
• Abszolút neutrofilszám > 500/mcL
• Vérlemezkék > 50 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); vagy a Gilbert-szindróma vagy a HIV-proteáz inhibitorok esetében az intézményi felső határérték 3-szorosa; vagy a felső határérték < 5-szöröse és a direkt bilirubin < 0,7 mg/dl az atazanavirt tartalmazó HIV-kezelésben részesülő betegeknél
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Kreatin-kináz < 5x intézményi ULN

• A szérum kreatinin < 2,5-szerese az intézményi felső határértéknek VAGY a mért vagy számított* kreatinin-clearance (CrCl) (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható kreatinin vagy CrCl helyett) >= 30 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint > 2,5-szerese az intézményi értéknek ULN

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi határokon belül (azaz: normál); ha a TSH nagyobb vagy kisebb, mint az intézményi határértékek, a betegek részt vehetnek, ha T4-jük a normál határokon (WNL) belül van; a betegek stabil dózisú pajzsmirigy-pótló gyógyszert kaphatnak; szükség esetén az adag módosítása megengedett
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0-1
• Legalább 2 hét a kemoterápia befejezése után, amikor a neutropenia a szint fölé emelkedik
• Legalább 2 héttel a sugárterápia befejezése után
• Legalább 4 héttel a monoklonális antitest-terápia befejezése után
• Legalább 2 héttel a célzott terápia befejezése után

• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

  • Megjegyzés: az MK-3475 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt, és mivel az anti-PD-1 szerek teratogén hatásúak lehetnek, a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk két fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a szűrővizsgálattól kezdve és annak időtartama alatt. a vizsgálatban való részvételtől az MK-3475 utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú betegek azok, akiket sebészileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy 2 megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrővizsgálattól kezdve, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és az MK-3475 utolsó adagját követő 120 napig.
• Nincs előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1
• Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumaival szilárd daganatokban (RECIST) (v) 1.1-es verzió vagy más tumorspecifikus kritériumok vagy fizikális vizsgálattal vagy más módszerekkel értékelhető betegség, ha nem mérhető a RECIST segítségével
• Kiindulási daganatszövet, akár friss (előnyös), akár paraffinblokkról/festetlen tárgylemezről, ha a korabeli biopszia nem biztonságos, vagy más módon nem nyerhető ki az elsődleges tumor vagy a metasztatikus helyről, hogy rendelkezésre álljon korrelatív vizsgálatokhoz
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Aktív szisztémás immunszuppresszív terápia

• Szisztémás szteroidterápia vagy olyan szteroidterápia, amelyet az előző 2 hétben több mint 7 egymást követő napon át nem lehet abbahagyni

  • Megjegyzés: a prednizon vagy azzal egyenértékű < 0,125 mg/ttkg/nap (abszolút maximum 15 mg/nap) alkalmazása helyettesítő terápiaként megengedett; inhalációs vagy helyi kortikoszteroidok alkalmazása megengedett

• Szisztémás terápiát igénylő szisztémás autoimmun betegség jelenlegi vagy anamnézisében

  • Megjegyzés: a következők NEM kizáróak:

    • Autoimmun betegség laboratóriumi bizonyítékainak jelenléte (pl. pozitív antinukleáris antitest [ANA] titer vagy lupus antikoaguláns) kapcsolódó tünetek nélkül
    • A vitiligo vagy a depigmentációs betegség egyéb formáinak klinikai bizonyítéka
    • Enyhe autoimmunitás, amely nem befolyásolja a főbb szervek működését (pl. korlátozott pikkelysömör)
• 3. vagy 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő toxicitás, amely korábbi ipilimumab-kezeléshez kapcsolódik, és nem javult 0. vagy 1. fokozatra
• Szív- és érrendszeri betegség, amely megfelel a következők valamelyikének: pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), aktív angina pectoris vagy nemrégiben elszenvedett szívizominfarktus (az elmúlt 6 hónapban)

• Aktív tuberkulózis (TB) vagy atípusos mikobakteriális fertőzés:

  • Azok a betegek, akik szisztémás antibiotikum-kezelésen esnek át aktív mikobakteriális fertőzés miatt

  • TB immunreconstitúciós szindrómában (IRIS) szenvedő betegek, akiknek kortikoszteroidokra van szükségük

    • Megjegyzés: a látens tuberkulózis (izonikotinil-hidrazid [INH] vagy alternatív) kezelésben részesülő betegek a P.I. protokoll megbeszélése után jogosultak lehetnek.
• Cirrhosis Child-Pugh B vagy C pontszámmal

• Kontrollálatlan hepatitis B vírus (HBV) fertőzés, amelyet akut májelégtelenségként vagy elhúzódó, súlyos lefolyásként határoznak meg, amit a teljes bilirubin > 3 mg/dl (vagy a direkt bilirubin > 1,5 mg/dl), a nemzetközi normalizált arány > 1,5, az encephalopathia, ill. ascites

  • Megjegyzés: a következők NEM kizáróak:

    • Pozitív hepatitis B szerológia, amely korábbi immunizálásra utal (azaz hepatitis B felszíni antitest [HBsAb] pozitív és hepatitis B mag antitest [HBcAb] negatív), vagy teljesen megoldódott akut HBV fertőzés
    • Krónikus HBV-ben szenvedő betegek, akiket megfelelő antiretrovirális terápia szuppresszált, és HBV-ellenes aktivitást mutat, a DHHS irányelvei szerint

• Kontrollálatlan hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet PCR-rel kimutatható plazma HCV RNS-ként határoznak meg

  • Megjegyzés: a következők NEM kizáróak:

    • Pozitív HCV szerológia, de nincs kimutatható HCV RNS, ami spontán kiürült HCV fertőzésre utal
    • Olyan betegek, akiket sikeresen kezeltek HCV-vel mindaddig, amíg a HCV-terápia befejeződött
• Betegek, akik bármilyen más rákellenes vizsgálati szert kapnak

• Kiterjedt aktív agybetegség, beleértve a tünetekkel járó agyi metasztázisokat vagy a leptomeningealis betegség jelenlétét, és minden infratentoriális daganatban szenvedő beteg

  • Megjegyzés: A műtéttel vagy sztereotaxiás besugárzással végzett végleges terápia után agyi áttéttel rendelkező betegek, akik több mint 4 hétig stabilan nem szedik a szteroidokat, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek tünetmentes agyi áttétje 1 cm-nél rövidebb, és ezért úgy ítéli meg, hogy nem igényelnek kezelést az elsődleges orvos és az elváltozás(ok) nem infratentoriálisak
• Terhesség vagy szoptatás, vagy nem hajlandó megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a terápia során
• Korábbi szerv-allograft vagy allogén transzplantáció, ha az átültetett szövet még a helyén van
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart
• Orvosi vagy pszichiátriai betegség vagy olyan szociális helyzet, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való részvételt vagy a betegek azon képességét, hogy tájékozott beleegyezést adjanak maguknak
• Klinikailag jelentős tüdőbetegség, beleértve az intersticiális tüdőbetegség vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) ismert anamnézisét vagy bizonyítékát, amely oxigénterápiát igényel
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás >= 2. fokozat vagy a kórtörténetben 3. fokozatú nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel az elmúlt 12 hónapban; vagy bármely anamnézisében 4. fokozatú nem fertőző tüdőgyulladás szerepel

• 3-4 fokozatú ascites vagy pleurális folyadékgyülem

  • Megjegyzés: A következők NEM kizáróak: Olyan résztvevő, aki klinikailag stabil az ascites vagy a pleurális folyadékgyülem kezelését követően (beleértve a terápiás thoracentesist vagy paracentesist is)
• Élő vakcinák átvétele a próbakezelés első adagja előtt 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétel alatt; az élő oltások közé tartoznak többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, szezonális influenza, H1N1 influenza, veszettség, Calmette-Guerin bacilus (BCG) és tífusz elleni vakcina
• Az MK-3475-höz (pembrolizumab) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története