Testing av tillegg av en eksperimentell medisin MK-3475 (Pembrolizumab) til vanlige antiretrovirale medisiner hos pasienter med HIV og kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk påviste metastatiske eller lokalt avanserte svulster som det ikke finnes standardbehandling for, eller hvor standardterapi har sviktet, eller hos pasienter som på annen måte ikke er kvalifisert for standardbehandling, eller for en indikasjon på at antiprogrammert celledødsprotein 1 (PD-1) terapi har vist seg å være effektiv i studier på HIV-uinfiserte deltakere; sykdomsspesifikke kriterier vil bli brukt for visse vanlige kreftformer og kreftformer sterkt assosiert med HIV; registrering vil imidlertid ikke være begrenset til disse svulstene

• Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

  • Metastatisk eller lokalt avansert sykdom som progredierte etter minst én tidligere behandling
  • Merk: Pasienter som har handlingsdyktige molekylære mål (f.eks. epidermal vekstfaktorreseptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinase [ALK], c-ros onkogen 1[ROS1]-mutasjoner) må ha mottatt (når indisert) tidligere passende målrettet behandling med mat og Drug Administration (FDA)-godkjente midler

• AIDS-relatert non-Hodgkin lymfom og andre non-Hodgkin lymfomer

  • Mislykket standard førstelinjebehandling; og
  • Mislykket autolog stamcelletransplantasjon hvis indisert for histologi (dvs. diffust stort B-celle lymfom) eller autolog stamcelletransplantasjon er ikke mulig.

• Klassisk Hodgkin lymfom

  • Tilbakefallende eller refraktær de novo klassisk Hodgkin-lymfom med mislykket standard førstelinjebehandling; og
  • Kan ha mislyktes i å oppnå respons eller utviklet seg etter behandling med brentuximab vedotin eller kan være naiv brentuximab vedotin, men er ikke kvalifisert eller ute av stand til å motta brentuximab vedotin; og
  • Kan ha mislyktes i å oppnå respons på, kommet videre etter, eller er ikke kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon (auto-SCT)

• Hepatocellulært karsinom (HCC)

  • Ikke kvalifisert for kurativt reseksjonsforsøk eller levertransplantasjon

• Kaposi-sarkom som påvirker fysisk og/eller psykologisk velvære og er ikke mottagelig for lokal terapi. Pasienter som har mottatt tidligere behandling og behandlingsnaive pasienter er begge potensielt kvalifisert til å delta.

  • På antiretrovival terapi (ART) med undertrykt HIV-virusmengde i > 3 måneder (Merk: en utvidet utvaskingsperiode er nødvendig for å unngå behandling i perioden med risiko for det svært toksiske og ofte dødelige "Immun Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)"
  • Ingen human herpesvirus 8 (KSHV)-assosiert multisentrisk Castleman sykdom de siste 5 årene
  • Ingen symptomatisk lunge Kapsoi sarkom (KS) eller røntgen thorax positive for uevaluerte abnormiteter
  • Sykdom evaluerbar av AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Kaposi sarkom (KS) responskriterier
  • CD4+ T-celletall >= 50 celler/uL

  • For KS-pasienter erstatter følgende laboratorieverdier verdiene nedenfor:

    • Blodplater > nedre normalgrense
    • Hemoglobin > 10 g/dL

• Melanom

  • Ikke-opererbar eller metastatisk sykdomsprogresjon etter en BRAF-hemmer hvis BRAF V600 er positiv
  • Merk: Tidligere behandling med ipilimumab er ikke nødvendig
• Tilgjengelig forbehandlingsbiopsi, enten fersk (optimal) eller arkivert (akseptabelt)
• Løsning av eventuelle uønskede hendelser (AE) fra tidligere behandlinger må løses til baseline eller grad =< 1 ved påmelding (med unntak av alopecia), nevropati og ototoksisitet (dvs. AE som ikke forventes å forbedres innen utvaskingsperioden)

• På et effektivt kombinasjons-cART-regime, vanligvis et 3-legemiddelregime basert på behandlingsretningslinjer fra Department of Health and Human Services (DHHS)

  • Pasienter må være på cART >= 4 uker; og
  • Bevis for viral undertrykkelse definert som HIV-virusmengde < 200 kopier/ml; og
  • Ingen symptomatiske AE > grad 1 etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) kriterier som sannsynligvis eller definitivt tilskrives cART; og
  • Ingen laboratorie-AE-er notert på protokolldefinerte screeninglaboratorier > grad 1 etter CTCAE-kriterier sannsynligvis eller definitivt tilskrevet cART, med unntak angitt nedenfor
  • Merk: hvis cART endres i løpet av screeningsperioden, må pasientene være på et nytt effektivt regime i >= 2 uker og ellers oppfylle kvalifikasjonskriteriene
  • De fleste pasienter har virusmengder som kan undertrykkes til < 50 kopier/ml, men ca. 25 % av pasientene vil av og til ha blekk opp til 400-500 kopier/ml, noe som ikke ser ut til å korrelere med mangel på viral undertrykkelse i de fleste studier; dermed vil en HIV-viral belastning på =< 400 kopier/ml for en sporadisk "blipp" være tillatt, hvis det er dokumentasjon på en HIV-virusbelastning < 200 på samme kur og ingen signifikant behandlingsavbrudd
• CD4+ T-celletall >= 50 celler/uL

• Pasienter må ha margfunksjon og organfunksjon som definert nedenfor

  • Merk: for å forbli på behandling, må eventuelle unormale laboratorieverdier som tillates av PI forbli stabile eller forbedres under behandlingen; lignende regler utenfor behandling vil bli brukt på alle pasienter, bortsett fra følgende: karakteren for enhver unormal laboratorieverdi (lab) som er tillatt av protokollens hovedforsker (P.I.) ved innrullering vil bli vurdert som pasientens baseline for potensielt gjenopptagelse av behandlingen etter modifikasjon/holding av terapi når kriteriene utenfor behandling er brukt
• Leukocytter ingen nedre grense
• Absolutt nøytrofiltall > 500/mcL
• Blodplater > 50 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 X øvre normalgrense (ULN); eller < 3 x institusjonell ULN for Gilberts syndrom eller HIV-proteasehemmere; eller < 5 x ULN og direkte bilirubin < 0,7 mg/dL for pasienter på atazanavir-holdig HIV-regime
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institusjonell ULN
• Kreatinkinase < 5 X institusjonell ULN

• Serumkreatinin < 2,5 X institusjonell ULN ELLER målt eller beregnet* kreatininclearance (CrCl) (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 30 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 2,5 X institusjonell ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) innenfor institusjonelle grenser (dvs. normal); hvis TSH er større eller mindre enn institusjonelle grenser kan pasienter delta hvis T4 er innenfor normale grenser (WNL); pasienter kan være på en stabil dose erstatningsmedisin for skjoldbruskkjertelen; dosejusteringer er tillatt om nødvendig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0 til 1
• Minst 2 uker fra slutten av kjemoterapi med oppløsning av nøytropeni til over nivå
• Minst 2 uker etter avsluttet strålebehandling
• Minst 4 uker fra slutten av monoklonalt antistoffbehandling
• Minst 2 uker fra slutten av målrettet behandling

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

  • Merk: effekten av MK-3475 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi anti-PD-1-midler kan være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke 2 prevensjonsmetoder, eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet fra og med screeningbesøket og så lenge av studiedeltakelse, gjennom 120 dager etter siste dose av MK-3475 administrering; pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må godta å bruke 2 adekvate prevensjonsmetoder som starter med screeningbesøket, så lenge studiedeltakelsen varer, og til 120 dager etter siste dose av MK-3475.
• Ingen tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1 eller andre tumorspesifikke kriterier eller sykdom som kan vurderes ved fysisk undersøkelse eller andre metoder hvis de ikke kan måles med RECIST
• Baseline tumorvev, enten ferskt (foretrukket) eller fra parafinblokk/ufargede objektglass hvis moderne biopsi er usikker eller ikke på annen måte kan oppnås fra det primære tumorstedet eller det metastatiske stedet for å være tilgjengelig for bruk på korrelative studier
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv systemisk immunsuppressiv terapi

• Systemisk steroidbehandling eller steroidbehandling som ikke kan avbrytes med mer enn 7 påfølgende dager med steroider i løpet av de siste 2 ukene

  • Merk: bruk av prednison eller tilsvarende < 0,125 mg/kg/dag (absolutt maksimalt 15 mg/dag) som erstatningsterapi er tillatt; inhalerte eller aktuelle kortikosteroider er tillatt

• Nåværende eller historie med systemisk autoimmun sykdom som krever systemisk terapi

  • Merk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • Tilstedeværelsen av laboratoriebevis for autoimmun sykdom (f.eks. positiv antinukleært antistoff [ANA] titer eller lupus antikoagulant) uten tilknyttede symptomer
    • Klinisk bevis på vitiligo eller andre former for depigmenterende sykdom
    • Mild autoimmunitet som ikke påvirker funksjonen til store organer (f.eks. begrenset psoriasis)
• Grad 3 eller 4 immunrelatert toksisitet assosiert med tidligere ipilimumab-behandling som ikke har gått over til grad 0 eller 1
• Hjerte- og karsykdom som møter ett av følgende: kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), aktiv angina pectoris eller nylig hjerteinfarkt (innen de siste 6 månedene)

• Aktiv tuberkulose (TB) eller atypisk mykobakteriell infeksjon:

  • Pasienter som gjennomgår systemiske antibiotika for aktiv mykobakteriell infeksjon

  • Pasienter med TB immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS) som trenger kortikosteroider

    • Merk: Pasienter som får behandling for latent tuberkulose (isonikotinylhydrazid [INH] eller alternativ) kan være kvalifisert etter diskusjon med protokollen P.I.
• Skrumplever med Child-Pugh-score på B eller C

• Ukontrollert hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, definert som akutt leversvikt eller langvarig, alvorlig forløp, som indikert ved total bilirubin > 3 mg/dL (eller direkte bilirubin > 1,5 mg/dL), internasjonalt normalisert forhold > 1,5, encefalopati, eller ascites

  • Merk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • En positiv hepatitt B-serologi som indikerer tidligere immunisering (dvs. hepatitt B overflateantistoff [HBsAb] positivt og hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] negativt), eller en fullt løst akutt HBV-infeksjon
    • Pasienter med kronisk HBV undertrykt av passende antiretroviral terapi med aktivitet mot HBV, som skissert i DHHS retningslinjer

• Ukontrollert hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, definert som plasma HCV RNA påviselig ved PCR

  • Merk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

    • Positiv HCV-serologi, men ingen detekterbar HCV-RNA, indikerer spontant eliminert HCV-infeksjon
    • Pasienter som har blitt vellykket behandlet for HCV så lenge behandlingen for HCV er fullført
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler for kreft

• Omfattende aktiv hjernesykdom inkludert symptomatiske hjernemetastaser eller tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom, og alle pasienter med infratentorielle svulster

  • Merk: Pasienter med hjernemetastaser etter definitiv terapi med kirurgi eller stereotaktisk stråling og stabile steroider i > 4 uker er kvalifiserte, det samme er pasienter med asymptomatisk hjernemetastase så lenge som mindre enn 1 cm og anses derfor ikke for å kreve behandling av primærlegen og lesjonene er ikke infratentorielle
• Graviditet eller amming eller uvillig til å ta tilstrekkelig prevensjon under behandlingen
• Tidligere organallograft eller allogen transplantasjon, hvis det transplanterte vevet fortsatt er på plass
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
• Medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som etter etterforskerens mening vil utelukke deltakelse i studien eller pasientens evne til å gi informert samtykke for seg selv
• Klinisk signifikant lungesykdom inkludert kjent historie eller bevis på interstitiell lungesykdom eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever oksygenbehandling
• Aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt >= grad 2 eller historie med grad 3 ikke-infeksiøs pneumonitt som krever steroider i løpet av de siste 12 månedene; eller noen historie med grad 4 ikke-infeksiøs lungebetennelse

• Grad 3-4 ascites eller pleural effusjon

  • Merk: Følgende vil IKKE være ekskluderende: En deltaker som er klinisk stabil etter behandling for ascites eller pleural effusjon (inkludert terapeutisk thoracentese eller paracentese)
• Mottak av levende vaksiner innen 30 dager før første dose av prøvebehandling og mens du deltar i forsøket; eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, sesonginfluensa, H1N1-influensa, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-3475 (pembrolizumab)