Eine Studie mit mehrfach aufsteigender Dosis mit einer Kohorte zum Vergleich der Dosisformulierung zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TBA-354 bei gesunden erwachsenen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Gesunde erwachsene Männer und Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die zum Zeitpunkt des Screenings 19 bis einschließlich 50 Jahre alt waren.
2. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,5 und ≤ 32,0 (kg/m2) und ein Körpergewicht von mindestens 50,0 kg.
3. Medizinisch gesund ohne klinisch bedeutsame Screening-Ergebnisse (z. B. Laborprofile, Krankengeschichte, Vitalfunktionen, EKGs, körperliche Untersuchung) nach Einschätzung des Prüfarztes.
4. Mindestens 6 Monate vor der Einnahme dürfen keine tabak- oder nikotinhaltigen Produkte (einschließlich Produkte zur Raucherentwöhnung) konsumiert werden.

5. Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die sich mindestens 6 Monate vor der Verabreichung einer der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen haben:

   • Hysteroskopische Sterilisation
   • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie
   • Hysterektomie
   • Bilaterale Oophorektomie
   • oder mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis postmenopausal mit Amenorrhoe sein, wobei die Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) mit dem postmenopausalen Status beim Screening übereinstimmen.

6. Nicht-vasektomierte Männer (oder Männer, die weniger als 120 Tage vor Studienbeginn vasektomiert wurden) müssen während der Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Folgendes zustimmen:

   • Verwenden Sie bei sexuellen Aktivitäten ein Kondom mit Spermizid oder seien Sie sexuell abstinent
   • In dieser Zeit dürfen Sie kein Sperma spenden.

   Falls der Sexualpartner chirurgisch steril ist, ist die Verwendung eines Kondoms mit Spermizid nicht erforderlich. Für Männer, deren Vasektomie mehr als 120 Tage vor Studienbeginn durchgeführt wurde, gelten keine der oben aufgeführten Einschränkungen.

7. Bereit, beim Check-in den Fragebogen zu Einschluss- und Ausschlusskriterien zu beantworten.
8. Der Proband versteht die Studienabläufe und gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
9. Sie müssen in der Lage sein, das Protokoll und die darin enthaltenen Bewertungen einzuhalten, einschließlich aller Einschränkungen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorliegen einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung, die vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft wurde.
2. Anamnese einer Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder durch ihre Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellt.
3. Operation innerhalb der letzten 90 Tage vor der Dosierung, wie vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft.
4. Anamnese oder Vorliegen von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre, wie vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft.
5. Überempfindliche oder eigenwillige Reaktionen auf mit TBA-354 verwandte Verbindungen (z. B. Nitroimidazole wie Metronidazol usw.).
6. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
7. Positive Ergebnisse für den Drogen-/Alkoholtest im Urin bei der Untersuchung oder beim Check-in.
8. Positives Cotinin im Urin beim Screening.
9. Serum-Magnesium-Kalium- oder Calcium-Laborwerte außerhalb des normalen Bereichs beim Screening.
10. Positive Ergebnisse beim Screening auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV).
11. Der Blutdruck im Sitzen beträgt beim Screening weniger als 90/40 mmHg oder mehr als 140/90 mmHg.
12. Die Herzfrequenz liegt beim Screening unter 40 Schlägen pro Minute oder über 99 Schlägen pro Minute.

13. Jede Anomalie im Elektrokardiogramm beim Screening (gemäß Entscheidung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors).

    HINWEIS: Folgendes kann ohne Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als klinisch nicht bedeutsam angesehen werden:

    • Leichter AV-Block ersten Grades (P-R-Intervall <0,23 Sek.)
    • Abweichung der rechten oder linken Achse
    • Unvollständiger Rechtsschenkelblock
    • Isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock) bei jüngeren Sportlern
14. QTcF-Intervall >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen beim Screening, Tag -2, Tag -1 oder Tag 1 (vor der Dosis) oder Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms.
15. Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod ohne vorherige Diagnose einer Erkrankung, die den plötzlichen Tod verursachen könnte (z. B. bekannte koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Krebs im Endstadium).

16. Vorgeschichte eines oder einer beliebigen Kombination davon:

    • Anfälle oder Anfallsleiden
    • Gehirnoperation.
    • Vorgeschichte von Kopfverletzungen in den letzten fünf Jahren
    • Jede schwerwiegende Störung des ZNS oder des damit verbundenen neurologischen Systems, insbesondere eine, die die Anfallsschwelle herabsetzen kann. v. Geschichte der Anfälle
17. Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung.
18. Verwendung aller rezeptfreien Medikamente (OTC), einschließlich pflanzlicher Produkte und Vitamine, innerhalb der 7 Tage vor der Dosierung, mit Ausnahme von Paracetamol. Bis zu 3 Gramm Paracetamol pro Tag sind nach Ermessen des Prüfarztes vor der Dosierung zulässig.
19. Verwendung von Medikamenten oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie signifikante Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen und/oder signifikanten Inhibitoren oder Substraten von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder organischen Anionentransportpolypeptiden (OATP) sind, innerhalb von 14 Tagen vor dem erste Dosis des Studienmedikaments.
20. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie CYP-Enzyme und/oder P-gp induzieren, einschließlich Johanniskraut, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
21. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken.
22. Blutspende oder erheblicher Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der Dosierung.
23. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung.
24. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung.
25. Vorherige Behandlung mit den Prüfpräparaten Pretomanid oder OPC-67683.

26. Verbrauch von Folgendem vor der Dosierungsperiode:

    • Alkohol 48 Stunden vor der Einnahme
    • Grapefruit/Orangen 10 Tage vor der Dosierung
    • Koffein/Xanthin 24 Stunden vor der Dosierung