Een onderzoek met meerdere oplopende doses met een cohort voor het vergelijken van dosisformuleringen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van TBA-354 bij gezonde volwassen proefpersonen te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Gezonde volwassen mannen en vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, in de leeftijd van 19 tot en met 50 jaar op het moment van de screening.
2. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 en ≤ 32,0 (kg/m2) en een lichaamsgewicht van maar liefst 50,0 kg.
3. Medisch gezond zonder klinisch significante screeningresultaten (bijv. laboratoriumprofielen, medische geschiedenis, vitale functies, ECG's, lichamelijk onderzoek) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Geen gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten (inclusief producten om te stoppen met roken) gedurende minimaal 6 maanden voorafgaand aan de dosering.

5. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden en die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de toediening een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

   • Hysteroscopische sterilisatie
   • Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie
   • Hysterectomie
   • Bilaterale ovariëctomie
   • of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis met serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) -spiegels die consistent zijn met de postmenopauzale status bij screening.

6. Mannetjes die geen vasectomie hebben ondergaan (of mannetjes die minder dan 120 dagen voor aanvang van het onderzoek zijn gesteriliseerd) moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel akkoord gaan met het volgende:

   • gebruik een condoom met zaaddodend middel tijdens seksuele activiteiten of wees seksueel onthouding
   • doneer in deze periode geen sperma.

   Als de seksuele partner chirurgisch onvruchtbaar is, is het gebruik van een condoom met zaaddodend middel niet nodig. Geen van de bovenstaande beperkingen is vereist voor gesteriliseerde mannen bij wie de procedure meer dan 120 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek is uitgevoerd.

7. Bereid om bij het inchecken de vragenlijst voor in- en uitsluitingscriteria te beantwoorden.
8. De proefpersoon begrijpt de onderzoeksprocedures en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
9. In staat zijn om te voldoen aan het protocol en de beoordelingen daarin, inclusief alle restricties.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, pulmonaire, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen, zoals door de onderzoeker als klinisch relevant is bepaald.
2. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon kan vormen door deelname aan het onderzoek.
3. Chirurgie in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan de dosering, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
5. Overgevoelige of idiosyncratische reacties op verbindingen die verwant zijn aan TBA-354 (bijv. nitroimidazolen zoals metronidazol, enz.).
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Positieve resultaten voor de urine-drugs-/alcoholscreening bij screening of check-in.
8. Positieve urine-cotinine bij screening.
9. Serummagnesiumkalium- of calciumlaboratoriumwaarden buiten het normale bereik bij screening.
10. Positieve resultaten bij screening op Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) of Hepatitis C-antilichamen (HCV).
11. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening.
12. De hartslag is bij de screening lager dan 40 bpm of hoger dan 99 bpm.

13. Elke afwijking van het elektrocardiogram bij de screening (zoals vastgesteld door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor).

    OPMERKING: Het volgende kan als niet klinisch significant worden beschouwd zonder de medische monitor van de sponsor te raadplegen:

    • Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval <0,23 sec)
    • Afwijking van de rechter- of linkeras
    • Incompleet rechterbundeltakblok
    • Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische proefpersonen
14. QTcF-interval >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen bij screening, Dag -2, Dag -1 of Dag 1 (vóór de dosis), of voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
15. Familiegeschiedenis van Long-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden (zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker).

16. Geschiedenis van een of een combinatie van het volgende:

    • Epileptische aanvallen of convulsies
    • Hersenoperatie.
    • Geschiedenis van hoofdletsel in de afgelopen vijf jaar
    • Elke ernstige aandoening van het CZS of aanverwant neurologisch systeem, met name een aandoening die de aanvalsdrempel kan verlagen. v. Geschiedenis van aanvallen
17. Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
18. Gebruik van over-the-counter (OTC) medicatie, inclusief kruidenproducten en vitamines, binnen de 7 dagen voorafgaand aan de dosering, behalve paracetamol. Tot 3 gram paracetamol per dag is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker voorafgaand aan de dosering.
19. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze significante remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen en/of significante remmers of substraten van P-glycoproteïne (P-gp) en/of organische aniontransporterende polypeptiden (OATP) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
20. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze CYP-enzymen en/of P-gp induceren, inclusief sint-janskruid, binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Gebruik van medicijnen of stoffen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen.
22. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering.
23. Plasmadonatie binnen 7 dagen voor toediening.
24. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering.
25. Voorafgaande behandeling met onderzoeksproducten pretomanid of OPC-67683.

26. Verbruik van het volgende voorafgaand aan de doseringsperiode:

    • Alcohol 48 uur voor toediening
    • Grapefruit/Sinaasappels 10 dagen voor toediening
    • Cafeïne/Xanthine 24 uur voor toediening