Badanie wielokrotnej dawki rosnącej z kohortą porównawczą postaci dawki w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki TBA-354 u zdrowych osób dorosłych

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi dorośli mężczyźni i kobiety, którzy nie mogą zajść w ciążę, w wieku od 19 do 50 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,5 i ≤ 32,0 (kg/m2) oraz masa ciała nie mniejsza niż 50,0 kg.
3. Zdrowy z medycznego punktu widzenia, bez klinicznie istotnych wyników badań przesiewowych (np. profili laboratoryjnych, historii medycznej, parametrów życiowych, EKG, badania przedmiotowego) według oceny Badacza.
4. Zakaz używania tytoniu lub produktów zawierających nikotynę (w tym produktów wspomagających rzucanie palenia) przez co najmniej 6 miesięcy przed podaniem dawki.

5. Kobiety w wieku rozrodczym, które przeszły jedną z następujących procedur sterylizacji co najmniej 6 miesięcy przed dawkowaniem:

   • Sterylizacja histeroskopowa
   • Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia
   • Usunięcie macicy
   • Obustronne wycięcie jajników
   • lub być po menopauzie z brakiem miesiączki przez co najmniej 1 rok przed podaniem pierwszej dawki, a poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy odpowiada statusowi pomenopauzalnemu w badaniu przesiewowym.

6. Mężczyźni, którzy nie zostali poddani wazektomii (lub mężczyźni, którzy zostali poddani wazektomii mniej niż 120 dni przed rozpoczęciem badania), muszą wyrazić zgodę na następujące warunki podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku:

   • używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym podczas aktywności seksualnej lub zachować abstynencję seksualną
   • nie oddawać nasienia w tym czasie.

   W przypadku chirurgicznej bezpłodności partnera seksualnego stosowanie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym nie jest konieczne. Żadne z wymienionych powyżej ograniczeń nie jest wymagane w przypadku mężczyzn po wazektomii, których zabieg wykonano ponad 120 dni przed rozpoczęciem badania.

7. Gotowość do wypełnienia kwestionariusza dotyczącego kryteriów włączenia i wyłączenia podczas odprawy.
8. Uczestnik rozumie procedury badawcze i wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie.
9. Być w stanie przestrzegać protokołu i zawartych w nim ocen, w tym wszystkich ograniczeń.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub obecność istotnych chorób sercowo-naczyniowych, płucnych, wątrobowych, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych, neurologicznych lub psychiatrycznych, które badacz uznał za istotne klinicznie.
2. Historia jakiejkolwiek choroby, która w opinii Badacza mogłaby zakłócić wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko dla badanego poprzez udział w badaniu.
3. Operacja przebyta w ciągu ostatnich 90 dni przed podaniem dawki, uznana przez badacza za klinicznie istotną.
4. Historia lub występowanie alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 2 lat, co zostało uznane przez Badacza za istotne klinicznie.
5. Nadwrażliwość lub idiosynkratyczne reakcje na związki pokrewne TBA-354 (np. nitroimidazole, takie jak metronidazol itp.).
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Pozytywne wyniki testu na obecność narkotyków/alkoholu w moczu podczas badania przesiewowego lub odprawy.
8. Dodatnia kotynina w moczu podczas badania przesiewowego.
9. Stężenie magnezu, potasu lub wapnia w surowicy podczas badań przesiewowych wykracza poza normalny zakres.
10. Pozytywne wyniki badań przesiewowych na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).
11. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej jest mniejsze niż 90/40 mmHg lub większe niż 140/90 mmHg podczas badania przesiewowego.
12. Tętno jest niższe niż 40 uderzeń na minutę lub wyższe niż 99 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.

13. Wszelkie nieprawidłowości elektrokardiogramu podczas Badania Przesiewowego (zgodnie z decyzją Badacza i Monitora Medycznego Sponsora).

    UWAGA: Następujące elementy można uznać za nieistotne klinicznie bez konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora:

    • Łagodny blok A-V pierwszego stopnia (odstęp P-R <0,23 s)
    • Odchylenie osi w prawo lub w lewo
    • Niekompletny blok prawej odnogi pęczka Hisa
    • Izolowany lewy przedni blok pęczkowy (lewy przedni blok połowiczy) u młodszych sportowców
14. Odstęp QTcF >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego, dnia -2, dnia -1 lub dnia 1 (przed podaniem dawki) lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie.
15. Występowanie w rodzinie zespołu długiego odstępu QT lub nagłej śmierci bez wcześniejszej diagnozy stanu, który może być przyczyną nagłej śmierci (takiego jak znana choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca lub nieuleczalny rak).

16. Historia jednego lub dowolnej kombinacji poniższych:

    • Napady padaczkowe lub zaburzenia napadowe
    • Operacja mózgu.
    • Historia urazu głowy w ciągu ostatnich pięciu lat
    • Każde poważne zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego lub powiązanego układu neurologicznego, szczególnie takie, które może obniżać próg drgawkowy. v. Historia napadów
17. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę w ciągu 14 dni przed podaniem dawki.
18. Stosowanie jakichkolwiek leków dostępnych bez recepty (OTC), w tym produktów ziołowych i witamin, w ciągu 7 dni przed dawkowaniem, z wyjątkiem acetaminofenu. Do 3 gramów dziennie acetaminofenu jest dozwolone według uznania badacza przed dawkowaniem.
19. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji, o których wiadomo, że są znaczącymi inhibitorami enzymów cytochromu P450 (CYP) i/lub znaczącymi inhibitorami lub substratami glikoproteiny P (P-gp) i/lub polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) w ciągu 14 dni przed zabiegiem pierwszą dawkę badanego leku.
20. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji, o których wiadomo, że są induktorami enzymów CYP i/lub P-gp, w tym ziela dziurawca, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy.
22. Oddawanie krwi lub znaczna utrata krwi w ciągu 56 dni przed podaniem dawki.
23. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed dawkowaniem.
24. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed dawkowaniem.
25. Wcześniejsze leczenie badanymi produktami pretomanid lub OPC-67683.

26. Spożycie przed okresem dawkowania:

    • Alkohol 48 godzin przed podaniem
    • Grejpfrut/Pomarańcze 10 dni przed dawkowaniem
    • Kofeina/Ksantyna 24 godziny przed podaniem