Um estudo de dose ascendente múltipla com uma coorte de comparação de formulação de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de TBA-354 em indivíduos adultos saudáveis

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres adultos saudáveis, sem potencial para engravidar, de 19 a 50 anos de idade (inclusive) no momento da triagem.
2. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 (kg/m2) e peso corporal não inferior a 50,0 kg.
3. Medicamente saudável sem resultados de triagem clinicamente significativos (por exemplo, perfis laboratoriais, históricos médicos, sinais vitais, ECGs, exame físico) conforme considerado pelo Investigador.
4. Não usar tabaco ou produtos que contenham nicotina (incluindo produtos para parar de fumar), por um período mínimo de 6 meses antes da dosagem.

5. Mulheres sem potencial para engravidar, submetidas a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da dosagem:

   • Esterilização histeroscópica
   • Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral
   • Histerectomia
   • Ooforectomia bilateral
   • ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o status de pós-menopausa na triagem.

6. Homens não vasectomizados (ou homens vasectomizados menos de 120 dias antes do início do estudo) devem concordar com o seguinte durante a participação no estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

   • usar um preservativo com espermicida durante a atividade sexual ou ser sexualmente abstinente
   • não doe esperma durante esse período.

   Caso o parceiro sexual seja cirurgicamente estéril, não é necessário o uso de preservativo com espermicida. Nenhuma das restrições listadas acima é necessária para homens vasectomizados cujo procedimento foi realizado mais de 120 dias antes do início do estudo.

7. Disposto a responder questionário de critérios de inclusão e exclusão no check-in.
8. O sujeito entende os procedimentos do estudo e fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
9. Ser capaz de cumprir o protocolo e as avaliações nele contidas, incluindo todas as restrições.

Critério de exclusão:

1. Histórico ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica significativa, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
2. Histórico de qualquer doença que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
3. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da administração, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
4. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
5. Reações de hipersensibilidade ou idiossincráticas a compostos relacionados ao TBA-354 (por exemplo, nitroimidazóis, como metronidazol, etc.).
6. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
7. Resultados positivos para a triagem de drogas/álcool na urina na triagem ou check-in.
8. Cotinina urinária positiva na triagem.
9. Valores laboratoriais de magnésio, potássio ou cálcio fora da faixa normal na triagem.
10. Resultados positivos na triagem para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Antígeno de Superfície da Hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da Hepatite C (HCV).
11. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem.
12. A frequência cardíaca é inferior a 40 bpm ou superior a 99 bpm na triagem.

13. Qualquer anormalidade do eletrocardiograma na Triagem (conforme considerado por decisão do Investigador e do Monitor Médico do Patrocinador).

    NOTA: O seguinte pode ser considerado clinicamente não significativo sem consultar o Monitor Médico do Patrocinador:

    • Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R <0,23 seg)
    • Desvio do eixo direito ou esquerdo
    • Bloqueio de ramo direito incompleto
    • Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens
14. Intervalo QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres na triagem, Dia -2, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose) ou história de síndrome QT prolongada.
15. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem um diagnóstico anterior de uma condição que poderia ser a causa da morte súbita (como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal).

16. História de um ou qualquer combinação de, o seguinte:

    • Convulsões ou distúrbios convulsivos
    • Cirurgia cerebral.
    • Histórico de traumatismo craniano nos últimos cinco anos
    • Qualquer distúrbio grave do SNC ou sistema neurológico relacionado, particularmente um que possa diminuir o limiar convulsivo. v. Histórico de convulsões
17. Uso de qualquer medicamento prescrito nos 14 dias anteriores à administração.
18. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC), incluindo produtos fitoterápicos e vitaminas, nos 7 dias anteriores à administração, exceto paracetamol. Até 3 gramas por dia de acetaminofeno é permitido a critério do investigador antes da dosagem.
19. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem inibidores significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP) e/ou inibidores significativos ou substratos da glicoproteína P (P-gp) e/ou polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem indutoras de enzimas CYP e/ou P-gp, incluindo Erva de São João, dentro de 28 dias antes da primeira dose da droga do estudo.
21. Uso de qualquer droga ou substância conhecida por diminuir o limiar convulsivo.
22. Doação de sangue ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da dosagem.
23. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem.
24. Participação em outro ensaio clínico dentro de 28 dias antes da dosagem.
25. Tratamento prévio com produtos experimentais pretomanid ou OPC-67683.

26. Consumo do seguinte antes do período de dosagem:

    • Álcool 48 horas antes da dosagem
    • Toranja/Laranja 10 dias antes da dosagem
    • Cafeína/Xantina 24 horas antes da dosagem