Abemaciclib bei Kindern mit DIPG oder wiederkehrenden/refraktären soliden Tumoren (AflacST1501)

Einschlusskriterien für alle Teilnehmer:

• Der Patient muss eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Das Alter muss ≥ 2 Jahre und < 25 Jahre sein
• Körperoberfläche (BSA) ≥ 0,5 m^2
• Lansky (für Teilnehmer ≤ 16 Jahre) oder Karnofsky (für Teilnehmer > 16 Jahre) Leistungspunktzahl ≥ 40 zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung

• Ausreichende Organfunktion zum Zeitpunkt der Studienaufnahme wie folgt:

  • Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl (transfusionsunabhängig für ≥ 7 Tage), Hämoglobinkonzentration ≥ 8 g/dl (kann transfundiert werden)

  • Patienten mit Knochenmarkmetastasen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind für die Aufnahme in die Studie mit den folgenden Zählkriterien geeignet. Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität oder hämatologische DLT auswertbar.

    • ANC > 750/μl innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Abemaciclib
    • Thrombozytenzahl > 50.000/μl (kann Thrombozytentransfusionen erhalten) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Abemaciclib
    • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) erhalten) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Abemaciclib
  • Nieren: Normale Serum-Kreatininkonzentration basierend auf Alter oder glomerulärer Filtrationsrate (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2
  • Leber: Gesamtbilirubinkonzentration < 1,5x die institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 10x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten in Stratum A. Stratum B-Patienten müssen eine SGPT < 4x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts haben.
  • Herz: Angemessene Herzleitfähigkeit mit korrigiertem Q-T-Intervall (QTC) von < 450 ms im Screening-EKG.
• Weibliche Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein, was durch einen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung bestätigt wurde. Die Teilnehmerinnen dürfen nicht stillen.
• Alle Patienten sollten eine archivierte Tumorbiopsieprobe einreichen (entnommen bei Diagnose oder Rückfall). Patienten, die kein Tumorgewebe zur Verfügung haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter zugelassen werden.
• Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Abstinenz bei einem nicht sexuell aktiven Kind ist eine ausreichende Empfängnisverhütung.

Einschlusskriterien für Stratum A (neu diagnostiziertes DIPG)

• Diagnose von DIPG oder hochgradigem Gliom mit Ursprung im Hirnstamm
• Die Teilnehmer hatten außer der Anwendung von Kortikosteroiden keine vorherige Behandlung.

Einschlusskriterien für Stratum B (rezidivierende/refraktäre/progressive MBT (einschließlich DIPG) oder ST) – Stratum B ist für weitere Teilnehmer geschlossen

• Die Patienten müssen einen radiologischen Nachweis eines rezidivierenden, refraktären oder fortschreitenden malignen Zentralnervensystems (WHO-Grad III oder IV) oder eines soliden Tumors haben. Bei Patienten mit radiologischen Merkmalen von DIPG ist eine histologische Bestätigung der Diagnose nicht erforderlich, obwohl eine Biopsie empfohlen wird, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite aufweisen.
• Patienten, die mit Dexamethason behandelt werden, müssen mindestens eine Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen einer Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt haben.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens 21 Tage vor Studienregistrierung oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben. Mindestens zwei Wochen müssen vergangen sein, wenn Patienten eine niedrigere Dosis orales Etoposid (50 mg/2) erhalten haben, ohne Anzeichen einer Myelosuppression (d. h. Neutropenie oder Transfusionsbedürftigkeit mit Blutprodukten)
• Biologisches Mittel: Der Patient muss sich von einer möglicherweise mit dem Mittel verbundenen Toxizität erholt haben und seine letzte Dosis des biologischen Mittels ≥ 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben.
• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Vor der Registrierung müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein.
• Bestrahlung: Der Patient hat vor Studienregistrierung eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion der lokalen Bestrahlung des Primärtumors ≥ 3 Monate vor der Registrierung, ihre letzte Fraktion der kraniospinalen Bestrahlung (> 24 Gy) oder Ganzkörperbestrahlung > 3 Monate vor der Registrierung oder > 6 Wochen für therapeutische Dosen von Metaiodbenzylguanidin erhalten haben (MIBG). Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine fokale Bestrahlung für symptomatische metastatische Stellen erhalten.
• Knochenmarktransplantation: Der Patient muss vor der Registrierung ≥ 3 Monate seit der Hochdosis-Chemotherapie und der Rettung peripherer Blutstammzellen zurückliegen.
• Autologe Stammzelltransplantation nach myeloablativer Therapie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von Abemaciclib oder vorheriger allogener Stammzelltransplantation zu einem beliebigen Zeitpunkt. Patienten, die nach einer nicht-myeloablativen Therapie eine Stammzellreinfusion erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sobald sie die Kriterien für das periphere Blutbild erfüllen.
• Wachstumsfaktoren: Die Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoetin) und mindestens 2 Wochen vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoietin) und bei langwirksamen Formulierungen (z. Neulasta).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit unkontrollierter Infektion
• Patienten mit einer begleitenden signifikanten medizinischen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder die die Bewertung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dieser Behandlung beeinträchtigen würde, den Arzneimittelstoffwechsel oder die Verträglichkeit dieser Behandlung verändern würde
• Patienten, die eine andere Krebs- oder Prüfmedikamententherapie erhalten
• Vorherige Therapie mit Abemaciclib
• Bekannte Mutation von Rb in Tumorgewebe
• QTC-Verlängerung in der Vorgeschichte oder QTC > 450 ms beim Screening-EKG.