Abemacyklib u dzieci z DIPG lub nawracającymi/opornymi na leczenie guzami litymi (AflacST1501)

Kryteria włączenia dla wszystkich uczestników:

• Pacjent musi mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.
• Wiek musi wynosić ≥ 2 lata i < 25 lat
• Pole powierzchni ciała (BSA) ≥ 0,5 m^2
• Lansky (dla uczestników ≤ 16 lat) lub Karnofsky (dla uczestników > 16 lat) wynik wydajności ≥ 40 w momencie włączenia do badania

• Odpowiednia czynność narządów w momencie włączenia do badania, jak następuje:

  • Szpik kostny: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl (niezależna od transfuzji przez ≥ 7 dni), stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl (może być przetaczana)

  • Pacjenci z chorobą przerzutową do szpiku kostnego, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, będą kwalifikować się do włączenia do badania z następującymi kryteriami zliczania. Pacjenci ci nie będą podlegać ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej lub hematologicznej DLT.

    • ANC > 750/μl w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki abemacyklibu
    • Liczba płytek krwi > 50 000/μl (może otrzymać transfuzję płytek krwi) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką abemacyklibu
    • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych (RBC)) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką abemacyklibu
  • Nerki: prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku lub wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) > 70 ml/min/1,73 m^2
  • Wątroba: stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy dla wieku; surowicza transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) < 10-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce u pacjentów z warstwy A. U pacjentów z grupy B wartość SGPT musi być < 4-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
  • Serce: odpowiednie przewodnictwo serca ze skorygowanym odstępem Q-T (QTC) < 450 ms w badaniu przesiewowym EKG.
• Kobiety uczestniczące w badaniu w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, co zostanie potwierdzone testem ciążowym z surowicy lub moczu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Uczestniczki nie mogą karmić piersią.
• Wszyscy pacjenci powinni przedłożyć archiwalną próbkę biopsji guza (pobraną w momencie rozpoznania lub nawrotu). Pacjenci, którzy nie mają dostępnej tkanki guza, mogą zostać dopuszczeni do udziału po omówieniu z głównym badaczem.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji. Abstynencja u dziecka nieaktywnego seksualnie będzie wystarczającym środkiem antykoncepcyjnym.

Kryteria włączenia dla warstwy A (nowo zdiagnozowany DIPG)

• Rozpoznanie DIPG lub glejaka wysokiego stopnia wywodzącego się z pnia mózgu
• Uczestnicy nie byli wcześniej leczeni poza stosowaniem kortykosteroidów.

Kryteria włączenia dla warstwy B (powtarzający się/oporny/progresywny MBT (w tym DIPG) lub ST) — warstwa B jest zamknięta dla dalszego naliczania uczestników

• Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody nawracającego, opornego na leczenie lub postępującego nowotworu złośliwego ośrodkowego układu nerwowego (stopień III lub IV wg WHO) lub guza litego. U pacjentów z radiologicznymi cechami DIPG histologiczne potwierdzenie rozpoznania nie jest wymagane, chociaż sugeruje się wykonanie biopsji, jeśli istnieją wskazania kliniczne.
• Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.
• Pacjenci przyjmujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej tydzień przed rejestracją.
• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed rejestracją do badania lub co najmniej sześć tygodni w przypadku nitrozomocznika. Musiały upłynąć co najmniej dwa tygodnie, jeśli pacjenci otrzymywali doustnie mniejszą dawkę etopozydu (50 mg/2 pc.) bez wystąpienia objawów mielosupresji (tj. neutropenia lub wymagająca przetoczenia preparatów krwiopochodnych)
• Czynnik biologiczny: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności potencjalnie związanej z czynnikiem biologicznym i otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego ≥ 7 dni przed rejestracją badania.
• Leczenie przeciwciałem monoklonalnym: przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania.
• Promieniowanie: Pacjent otrzymał radioterapię przed rejestracją do badania. Pacjenci muszą mieć ostatnią frakcję napromieniania miejscowego guza pierwotnego ≥ 3 miesiące przed rejestracją, ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego (>24 Gy) lub napromienianie całego ciała > 3 miesiące przed rejestracją lub > 6 tygodni w przypadku dawek terapeutycznych metajodobenzyloguanidyny (MIBG). Pacjent nie otrzymał napromieniania ogniskowego w kierunku objawowych przerzutów w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Przeszczep szpiku kostnego: Pacjent musi mieć co najmniej 3 miesiące od chemioterapii w dużych dawkach i ratowania komórek macierzystych krwi obwodowej przed rejestracją.
• Autologiczny przeszczep komórek macierzystych po leczeniu mieloablacyjnym w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki abemacyklibu lub wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w dowolnym czasie. Pacjenci, którzy otrzymali reinfuzję komórek macierzystych po leczeniu niemieloablacyjnym, kwalifikują się po spełnieniu kryteriów morfologii krwi obwodowej.
• Czynniki wzrostu: Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją (filgrastym, sargramostym, erytropoetyna) i co najmniej 2 tygodnie w przypadku preparatów o przedłużonym działaniu (np. Neulasta).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją
• Pacjenci z jakąkolwiek współistniejącą istotną chorobą medyczną, której zdaniem badacza nie można odpowiednio kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii lub która zaburzałaby ocenę skutków ubocznych związanych z tym leczeniem, zmieniała metabolizm leku lub tolerancję na to leczenie
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową
• Wcześniejsza terapia abemacyklibem
• Znana mutacja Rb w tkance nowotworowej
• Wcześniejsza historia wydłużenia QTC lub QTC>450 ms w badaniu przesiewowym EKG.