Phase-I-Studie zu 131-I-mIBG, gefolgt von Nivolumab- und Dinutuximab-Beta-Antikörpern bei Kindern mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom (MiniVan)

Einschlusskriterien:

• Bei Studieneintritt müssen die Patienten > 1 Jahr alt sein
• Rezidiviertes oder refraktäres Hochrisiko-Neuroblastom (gemäß den Kriterien der International Neuroblastoma Risk Group (INRG))
• MIBG avid-Krankheit bei der Bildgebung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.
• ≥ 3 Monate seit jeder myeloablativen Chemotherapie/Stammzellrettung
• ≥ 42 Tage seit jeder anderen Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe. Mindestens 3 Halbwertszeiten seit der letzten Dosis einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
• Patienten müssen einen Leistungsstatus von mindestens 60 % aufweisen (Lansky-Score oder Karnofsky)
• Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Angemessene Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10/l, Blutplättchen 20 x 10/l und Hämoglobin > 8,0 g/dL.
• Angemessene Nierenfunktion: Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder eine geschätzte Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-Studie zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) von > 60 ml/Minute/1,73 m2.
• Ausreichende Herzfunktion: Verkürzungsanteil von 28 % im Echokardiogramm.
• Angemessene Leberfunktion: Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) < 5 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Angemessene Lungenfunktion: Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) > 60 % der durch Lungenfunktionstests vorhergesagten. Kinder, die keine Lungenfunktionstests (PFTs) durchführen können, sollten keine Ruhedyspnoe und eine Pulsoximetrie von >94 % bei Raumluft haben.
• Angemessene Pankreasfunktion: Serumlipase < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Die Patienten hatten möglicherweise bereits Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie, aber Patienten mit mIBG-starken parenchymalen Hirnläsionen werden ausgeschlossen. Alle ZNS-Erkrankungen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der 131-I-mIBG-Studientherapie behandelt und stabil sein (siehe Abschnitt 4). Patienten mit extraaxialer Erkrankung (z. Schädelmetastasen (Knochenmetastasen, die nicht in die Dura eindringen) können aufgenommen werden, sofern kein Hinweis auf ein Hirnödem vorliegt.
• Patienten müssen der Anlage eines zentralvenösen Zugangs zustimmen, falls noch keiner gelegt wurde.
• Die Patienten dürfen keinen unmittelbaren Bedarf an einer palliativen Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Stillende Patientinnen müssen zustimmen, mit dem Stillen aufzuhören.
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben
• Alle institutionellen und nationalen Anforderungen für klinische Prüfungen müssen erfüllt sein.
• Die Expression von PD-L1 durch den Tumor ist keine Voraussetzung
• Eltern oder Betreuer, die bereit und in der Lage sind, die für die Verabreichung von 131-I mIBG erforderlichen Strahlenschutzmaßnahmen einzuhalten.
• Der Patient muss als fähig beurteilt werden, Isolationsverfahren im Zusammenhang mit einer 131-I-mIBG-Therapie zu tolerieren

Ausschlusskriterien

• Patienten, die zuvor ch14.18 erhalten haben (CHO oder SP2/0) werden nicht ausgeschlossen, es sei denn, sie hatten eine schwere oder lebensbedrohliche Toxizität, die ein vorheriges Absetzen der Behandlung erforderlich machte, oder wenn sie einen starken/neutralisierenden humanen antichimären Antikörper (HACA) (≥ 10 μg/ml) haben.
• Patienten, die zuvor eine 131-I-mIBG-Therapie erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor mit Nivolumab oder anderen PD-1- oder PD-L1-Antikörpern behandelt wurden, werden von der Studie ausgeschlossen
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn systemische Kortikosteroide (außer physiologischen Ersatz) oder andere immunsuppressive Mittel erhalten
• Thrombozyten ≥ 50 x 109/l können ohne Transfusion nicht aufrechterhalten werden
• HIV- oder Hepatitis B- oder C-Infektion

• Patienten mit signifikanten interkurrenten Erkrankungen und/oder einer der folgenden:

  • Patienten mit Symptomen einer dekompensierten Herzinsuffizienz oder einer unkontrollierten Herzrhythmusstörung.
  • Patienten mit erheblichen psychiatrischen Behinderungen oder unkontrollierten Anfallsleiden.
  • Patienten mit aktiven Infektionen.
  • Patienten mit einem klinisch signifikanten neurologischen Defizit oder einer objektiven peripheren Neuropathie (Grad >2) sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit klinisch signifikanten, symptomatischen Pleuraergüssen.
  • Patienten, die Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen oder wahrscheinlich benötigen.