Fase I-undersøgelse af 131-I mIBG efterfulgt af Nivolumab & Dinutuximab Beta-antistoffer hos børn med recidiverende/refraktær neuroblastom (MiniVan)

Inklusionskriterier:

• Ved studiestart skal patienter være > 1 år
• Tilbagefaldende eller refraktær højrisiko neuroblastom (som defineret af International Neuroblastoma Risk Group (INRG) kriterier)
• MIBG ivrig sygdom på billeddiagnostik inden for 4 uger til studiestart.
• ≥ 3 måneder siden enhver myeloablativ kemoterapi/stamcelleredning
• ≥ 42 dage siden enhver anden immunterapi, f.eks. tumorvacciner. Mindst 3 halveringstider siden sidste dosis af monoklonalt antistofbehandling.
• Patienter skal have en præstationsstatus større eller lig med 60 % (Lansky Score eller Karnofsky)
• Estimeret forventet levetid ≥ 12 uger
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) >1,0 x 10/L, blodplader, 20 x 10/L og hæmoglobin > 8,0 g/dL.
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin <1,5 mg/dL eller en estimeret kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær Filtration Rate Study (GFR) på > 60 ml/minut/1,73m2.
• Tilstrækkelig hjertefunktion: afkortende fraktion på 28 % ved ekkokardiogram.
• Tilstrækkelig leverfunktion: Alanintransaminase (ALT) eller Aspartattransaminase (AST) < 5 x ULN og en total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Tilstrækkelig lungefunktion: Forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) >60 % af det forudsagte ved lungefunktionstest. Børn, der ikke er i stand til at udføre lungefunktionstests (PFT'er), bør ikke have dyspnø i hvile og en pulsoximetri >94 % på rumluft.
• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion: serumlipase < 1,5 x øvre normalgrænse
• Patienter kan have haft tidligere metastaser fra centralnervesystemet (CNS) ved indgangen til undersøgelsen, men patienter med mIBG ivrige parenkymale hjernelæsioner vil blive udelukket. Alle CNS-sygdomme skal behandles og stabile før i mindst 4 uger før start af forsøgsbehandling med 131-I mIBG (se pkt. 4). Patienter med ekstraaksial sygdom (f. kranie(knogle)metastaser, der ikke invaderer dura), kan indskrives, forudsat at der ikke er tegn på hjerneødem.
• Patienter skal give samtykke til anlæggelse af en central venelinje, hvis en sådan ikke allerede er anbragt.
• Patienter må ikke have umiddelbare krav til palliativ kemoterapi, strålebehandling eller operation.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest. Patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode. Kvindelige patienter, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme.
• Patienter med anfaldsforstyrrelser kan blive indskrevet, hvis anfaldene er velkontrollerede.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Alle institutionelle og nationale krav til kliniske forsøg skal være opfyldt.
• Ekspression af PD-L1 med tumor er ikke en forudsætning
• Forældre eller omsorgspersoner, der er villige og i stand til at overholde de strålingssikkerhedsforanstaltninger, der er nødvendige for 131-I mIBG-administration.
• Patienten skal vurderes i stand til at tolerere isolationsprocedurer forbundet med 131-I-mIBG-behandling

Eksklusionskriterier

• Patienter, der tidligere har modtaget ch14.18 (CHO eller SP2/0) vil ikke blive udelukket, medmindre de har haft alvorlig eller livstruende toksicitet, der tidligere har nødvendiggjort seponering af behandlingen, eller hvis de har et stærkt/neutraliserende humant antikimerisk antistof (HACA) (≥ 10 μg/ml)
• Patienter, der tidligere har haft 131-I mIBG-behandling, vil ikke blive udelukket
• Patienter, der tidligere er behandlet med Nivolumab eller andre PD-1- eller PD-L1-målrettede antistoffer, vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Tidligere allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider (bortset fra fysiologisk erstatning) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før studiestart
• Ude af stand til at opretholde blodplader ≥ 50 x 109/l uden transfusion
• HIV eller Hepatitis B eller C infektion

• Patienter med betydelige interkurrente sygdomme og/eller nogen af ​​følgende:

  • Patienter med symptomer på kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hjerterytmeforstyrrelse.
  • Patienter med betydelige psykiatriske handicap eller ukontrollerede anfaldslidelser.
  • Patienter med aktive infektioner.
  • Patienter med et klinisk signifikant neurologisk deficit eller objektiv perifer neuropati (grad >2) er ikke kvalificerede.
  • Patienter med klinisk signifikante, symptomatiske pleurale effusioner.
  • Patienter, der har behov for eller sandsynligvis vil have brug for kortikosteroid eller andre immunsuppressive lægemidler.