Studie fáze I 131-I mIBG následovaná protilátkami nivolumab & dinutuximab beta u dětí s relapsem/refrakterním neuroblastomem (MiniVan)

Kritéria pro zařazení:

• Při vstupu do studie musí být pacientům > 1 rok
• Recidivující nebo refrakterní vysoce rizikový neuroblastom (jak je definován kritérii International Neuroblastoma Risk Group (INRG))
• MIBG avidní onemocnění na zobrazení do 4 týdnů před vstupem do studie.
• ≥ 3 měsíce od jakékoli myeloablativní chemoterapie / záchrany kmenových buněk
• ≥ 42 dnů od jakékoli jiné imunoterapie, např. nádorové vakcíny. Nejméně 3 poločasy od poslední dávky jakékoli terapie monoklonálními protilátkami.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav vyšší nebo rovný 60 % (Lansky skóre nebo Karnofsky)
• Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů
• Adekvátní funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,0 x 10/l, krevní destičky, 20 x 10/l a hemoglobin > 8,0 g/dl.
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin <1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu nebo radioizotopová studie glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2.
• Přiměřená srdeční funkce: zkrácení frakce 28 % podle echokardiogramu.
• Přiměřená jaterní funkce: alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) < 5 x ULN a celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Adekvátní plicní funkce: Objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a nucená vitální kapacita (FVC) > 60 % předpokládané pomocí testů funkce plic. Děti, které nejsou schopny provést funkční testy plic (PFT), by neměly mít v klidu žádnou dušnost a pulzní oxymetrii > 94 % na vzduchu v místnosti.
• Přiměřená funkce pankreatu: sérová lipáza < 1,5 x horní hranice normálu
• Pacienti mohli mít v okamžiku vstupu do studie předchozí metastázy do centrálního nervového systému (CNS), ale pacienti s mIBG avidními parenchymálními lézemi mozku budou vyloučeni. Všechna onemocnění CNS musí být léčena a stabilizována po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby 131-I mIBG ve studii (viz bod 4). Pacienti s extraaxiálním onemocněním (např. metastázy v lebce (kosti), které nepronikají do tvrdé pleny, mohou být zařazeny za předpokladu, že neexistuje důkaz o edému mozku.
• Pacienti musí souhlasit s umístěním centrální žilní linie, pokud již nebyla zavedena.
• Pacienti nesmí mít žádné bezprostřední požadavky na paliativní chemoterapii, radioterapii nebo chirurgický zákrok.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody. Pacientky, které kojí, musí souhlasit s ukončením kojení.
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas
• Musí být splněny všechny institucionální a národní požadavky na klinická hodnocení.
• Exprese PD-L1 nádorem není nezbytným předpokladem
• Rodiče nebo pečovatelé ochotní a schopní dodržovat radiační bezpečnostní opatření potřebná pro podávání 131-I mIBG.
• Pacient musí být posouzen jako schopný tolerovat izolační postupy spojené s terapií 131-I-mIBG

Kritéria vyloučení

• Pacienti, kteří dříve dostávali ch14.18 (CHO nebo SP2/0) nebudou vyloučeni, pokud dříve neměli závažnou nebo život ohrožující toxicitu vyžadující ukončení léčby nebo pokud nemají silnou/neutralizující lidskou antichimérickou protilátku (HACA) (≥ 10 μg/ml)
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii 131-I mIBG, nebudou vyloučeni
• Pacienti dříve léčení nivolumabem nebo jinými cílovými protilátkami PD-1 nebo PD-L1 budou ze studie vyloučeni
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti užívající systémové kortikosteroidy (jiné než fyziologickou substituci) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před vstupem do studie
• Bez transfuze nelze udržet počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l
• Infekce HIV nebo hepatitidy B nebo C

• Pacienti s významnými interkurentními onemocněními a/nebo některým z následujících onemocnění:

  • Pacienti s příznaky městnavého srdečního selhání nebo nekontrolovanou poruchou srdečního rytmu.
  • Pacienti s výrazným psychiatrickým postižením nebo nekontrolovanými záchvatovými poruchami.
  • Pacienti s aktivními infekcemi.
  • Pacienti s klinicky významným neurologickým deficitem nebo objektivní periferní neuropatií (stupeň >2) nejsou vhodní.
  • Pacienti s klinicky významnými, symptomatickými, pleurálními výpotky.
  • Pacienti, kteří potřebují nebo pravděpodobně budou potřebovat kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva.