Badanie I fazy dotyczące 131-I mIBG, a następnie przeciwciał beta niwolumab i dinutuksymab u dzieci z nawrotowym/opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym (MiniVan)

Kryteria przyjęcia:

• W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć > 1 rok
• Nawracający lub oporny na leczenie nerwiak niedojrzały wysokiego ryzyka (zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Ryzyka Nerwiaka Zarodkowego (INRG))
• Choroba zapalna MIBG w obrazowaniu w ciągu 4 tygodni do rozpoczęcia badania.
• ≥ 3 miesiące od jakiejkolwiek chemioterapii mieloablacyjnej / ratowania komórek macierzystych
• ≥ 42 dni od jakiejkolwiek innej immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe. Co najmniej 3 okresy półtrwania od ostatniej dawki jakiejkolwiek terapii przeciwciałami monoklonalnymi.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności większy lub równy 60% (Lansky Score lub Karnofsky)
• Szacunkowa długość życia ≥ 12 tygodni
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1,0 x 109/l, płytki krwi 20 x 109/l i hemoglobina >8,0 g/dl.
• Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub szacunkowy klirens kreatyniny lub radioizotopowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/minutę/1,73 m2.
• Odpowiednia czynność serca: frakcja skrócenia 28% w badaniu echokardiograficznym.
• Odpowiednia czynność wątroby: aktywność aminotransferaz alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST) < 5 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Odpowiednia czynność płuc: natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) i natężona pojemność życiowa (FVC) > 60% przewidywanej na podstawie testów czynnościowych płuc. Dzieci, które nie mogą wykonać testów czynnościowych płuc (PFT), nie powinny mieć duszności spoczynkowej i pulsoksymetrii >94% na powietrzu pokojowym.
• Odpowiednia czynność trzustki: lipaza w surowicy < 1,5 x górna granica normy
• Pacjenci mogli mieć wcześniejsze przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w momencie włączenia do badania, ale pacjenci z avid miąższowymi uszkodzeniami mózgu będą wykluczeni. Wszystkie choroby OUN muszą być leczone i ustabilizowane przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii 131-I mIBG (patrz punkt 4). Pacjenci z chorobą pozaosiową (np. przerzuty do czaszki (kości), które nie naciekają opony twardej) mogą być włączone, pod warunkiem że nie ma dowodów na obrzęk mózgu.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na założenie centralnego wkłucia żylnego, jeśli nie zostało ono wcześniej założone.
• Pacjenci nie mogą mieć natychmiastowych wymagań dotyczących chemioterapii paliatywnej, radioterapii ani operacji.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie karmienia piersią.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane.
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę
• Muszą być spełnione wszystkie wymagania instytucjonalne i krajowe dotyczące badań klinicznych.
• Ekspresja PD-L1 przez guz nie jest warunkiem wstępnym
• Rodzice lub opiekunowie chętni i zdolni do przestrzegania środków bezpieczeństwa radiologicznego niezbędnych do podania 131-I mIBG.
• Należy ocenić, czy pacjent jest w stanie tolerować procedury izolacji związane z terapią 131-I-mIBG

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ch14.18 (CHO lub SP2/0) nie zostaną wykluczone, chyba że wcześniej wystąpiła u nich ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność wymagająca przerwania leczenia lub jeśli mają silne/neutralizujące ludzkie przeciwciało antychimeryczne (HACA) (≥ 10 μg/ml)
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię 131-I mIBG, nie zostaną wykluczeni
• Pacjenci leczeni wcześniej niwolumabem lub innymi przeciwciałami ukierunkowanymi na PD-1 lub PD-L1 zostaną wykluczeni z badania
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (inne niż fizjologiczna substytucja) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Brak możliwości utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 x 109/l bez transfuzji
• Zakażenie wirusem HIV lub zapaleniem wątroby typu B lub C

• Pacjenci z istotnymi chorobami współistniejącymi i/lub którymkolwiek z poniższych:

  • Pacjenci z objawami zastoinowej niewydolności serca lub niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu serca.
  • Pacjenci ze znacznym upośledzeniem psychicznym lub niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
  • Pacjenci z aktywnymi infekcjami.
  • Pacjenci z klinicznie istotnym deficytem neurologicznym lub obiektywną neuropatią obwodową (stopień >2) nie kwalifikują się.
  • Pacjenci z istotnym klinicznie, objawowym wysiękiem opłucnowym.
  • Pacjenci, którzy wymagają lub mogą wymagać stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.