Estudio de fase I de 131-I mIBG seguido de anticuerpos beta de nivolumab y dinutuximab en niños con neuroblastoma recidivante/refractario (MiniVan)

Criterios de inclusión:

• Al ingresar al estudio, los pacientes deben tener > 1 año
• Neuroblastoma de alto riesgo en recaída o refractario (como se define en los criterios del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG))
• Enfermedad ávida de MIBG en imágenes dentro de las 4 semanas para el ingreso al estudio.
• ≥ 3 meses desde cualquier quimioterapia mieloablativa/rescate de células madre
• ≥ 42 días desde cualquier otra inmunoterapia, p. vacunas contra tumores Al menos 3 vidas medias desde la última dosis de cualquier terapia con anticuerpos monoclonales.
• Los pacientes deben tener un estado funcional mayor o igual al 60% (Lansky Score o Karnofsky)
• Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas
• Función adecuada de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,0 x 10/L, plaquetas, 20 x 10/L y hemoglobina > 8,0 g/dL.
• Función renal adecuada: creatinina sérica <1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina estimado o un estudio de tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica de > 60 ml/minuto/1,73 m2.
• Función cardíaca adecuada: fracción de acortamiento del 28 % por ecocardiograma.
• Función hepática adecuada: alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) < 5 x LSN y bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Función pulmonar adecuada: volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) > 60 % de lo previsto por las pruebas de función pulmonar. Los niños que no pueden realizar las pruebas de función pulmonar (PFT) no deben tener disnea en reposo y una oximetría de pulso >94 % con aire ambiente.
• Función pancreática adecuada: lipasa sérica < 1,5 x límite superior normal
• Los pacientes pueden haber tenido metástasis previas en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el punto de entrada al estudio, pero se excluirán los pacientes con lesiones cerebrales parenquimatosas ávidas de mIBG. Todas las enfermedades del SNC deben tratarse y mantenerse estables durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con 131-I mIBG de prueba (ver sección 4). Pacientes con enfermedad extraaxial (p. metástasis en el cráneo (hueso) que no invaden la duramadre) siempre que no haya evidencia de edema cerebral.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para la colocación de una vía venosa central, si aún no se ha colocado una.
• Los pacientes no deben tener necesidades inmediatas de quimioterapia paliativa, radioterapia o cirugía.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa. Los pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las pacientes mujeres que están amamantando deben estar de acuerdo en dejar de amamantar.
• Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.
• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito
• Se deben cumplir todos los requisitos institucionales y nacionales para los ensayos clínicos.
• La expresión de PD-L1 por el tumor no es un requisito previo
• Padres o cuidadores dispuestos y capaces de cumplir con las medidas de seguridad radiológica necesarias para la administración de 131-I mIBG.
• Se debe considerar que el paciente es capaz de tolerar los procedimientos de aislamiento asociados con la terapia con 131-I-mIBG

Criterio de exclusión

• Pacientes que han recibido previamente ch14.18 (CHO o SP2/0) no serán excluidos a menos que hayan tenido una toxicidad grave o potencialmente mortal que requiera la suspensión del tratamiento previamente o si tienen un anticuerpo antiquimérico humano fuerte/neutralizante (HACA) (≥ 10 μg/ml)
• No se excluirán los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con 131-I mIBG.
• Los pacientes tratados previamente con Nivolumab o cualquier otro anticuerpo dirigido contra PD-1 o PD-L1 serán excluidos del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órgano sólido
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (aparte del reemplazo fisiológico) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
• Incapaz de mantener plaquetas ≥ 50 x 109/l sin transfusión
• Infección por VIH o hepatitis B o C

• Pacientes con enfermedades intercurrentes significativas y/o cualquiera de las siguientes:

  • Pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva o alteración del ritmo cardíaco no controlada.
  • Pacientes con discapacidades psiquiátricas significativas o trastornos convulsivos no controlados.
  • Pacientes con infecciones activas.
  • Los pacientes con un déficit neurológico clínicamente significativo o neuropatía periférica objetiva (Grado >2) no son elegibles.
  • Pacientes con derrames pleurales clínicamente significativos, sintomáticos.
  • Pacientes que requieren, o es probable que requieran, corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores.