Estudo de Fase I de 131-I mIBG Seguido por Nivolumab & Dinutuximab Beta Anticorpos em Crianças com Neuroblastoma Recidivante/Refratário (MiniVan)

Critério de inclusão:

• Na entrada no estudo, os pacientes devem ter > 1 ano
• Neuroblastoma de alto risco recidivante ou refratário (conforme definido pelos critérios do International Neuroblastoma Risk Group (INRG))
• Doença ávida por MIBG na imagem dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
• ≥ 3 meses desde qualquer quimioterapia mieloablativa / resgate de células-tronco
• ≥ 42 dias desde qualquer outra imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores. Pelo menos 3 meias-vidas desde a última dose de qualquer terapia de anticorpo monoclonal.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho maior ou igual a 60% (Lansky Score ou Karnofsky)
• Expectativa de vida estimada ≥ 12 semanas
• Função medular adequada: Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) >1,0 x 10/L, plaquetas, 20 x 10/L e hemoglobina > 8,0 g/dL.
• Função renal adequada: creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ou estudo da taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) > 60 mL/minuto/1,73m2.
• Função cardíaca adequada: fração de encurtamento de 28% ao ecocardiograma.
• Função hepática adequada: Alanina transaminase (ALT) ou Aspartato transaminase (AST) < 5 x LSN e bilirrubina total < 1,5 x Limite Superior do Normal (ULN)
• Função pulmonar adequada: Volume Expiratório Forçado em 1 Segundo (VEF1) e Capacidade Vital Forçada (CVF) >60% do previsto pelos testes de função pulmonar. As crianças incapazes de fazer Testes de Função Pulmonar (PFTs) não devem ter dispneia em repouso e uma oximetria de pulso >94% em ar ambiente.
• Função pancreática adequada: lipase sérica < 1,5 x limite superior normal
• Os pacientes podem ter tido metástase anterior do Sistema Nervoso Central (SNC) no ponto de entrada para o estudo, mas os pacientes com lesões cerebrais do parênquima ávido por mIBG serão excluídos. Todas as doenças do SNC devem ser tratadas e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes do início da terapia experimental com 131-I mIBG (consulte a seção 4). Pacientes com doença extra-axial (p. metástases cranianas (ossos) que não invadem a dura-máter) podem ser registradas desde que não haja evidência de edema cerebral.
• Os pacientes devem consentir com a colocação de uma linha venosa central, caso ainda não tenha sido colocada.
• Os pacientes não devem ter necessidades imediatas de quimioterapia paliativa, radioterapia ou cirurgia.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. As pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade eficaz. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem concordar em parar de amamentar.
• Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito
• Todos os requisitos institucionais e nacionais para ensaios clínicos devem ser atendidos.
• A expressão de PD-L1 pelo tumor não é um pré-requisito
• Pais ou cuidadores dispostos e capazes de cumprir as medidas de segurança contra radiação necessárias para a administração de 131-I mIBG.
• O paciente deve ser considerado capaz de tolerar procedimentos de isolamento associados à terapia com 131-I-mIBG

Critério de exclusão

• Pacientes que já receberam ch14.18 (CHO ou SP2/0) não serão excluídos, a menos que tenham apresentado toxicidade grave ou com risco de vida, necessitando a suspensão do tratamento anteriormente ou se tiverem um anticorpo antiquimérico humano (HACA) forte/neutralizante (≥ 10 μg/ml)
• Pacientes que tiveram terapia anterior com 131-I mIBG não serão excluídos
• Pacientes previamente tratados com Nivolumab ou qualquer outro anticorpo direcionado a PD-1 ou PD-L1 serão excluídos do estudo
• Transplante alogênico anterior de células-tronco ou transplante de órgão sólido
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Pacientes recebendo corticosteroides sistêmicos (que não sejam de reposição fisiológica) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à entrada no estudo
• Incapaz de manter plaquetas ≥ 50 x 109/l sem transfusão
• Infecção por HIV ou Hepatite B ou C

• Pacientes com doenças intercorrentes significativas e/ou qualquer um dos seguintes:

  • Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbio descontrolado do ritmo cardíaco.
  • Pacientes com deficiências psiquiátricas significativas ou distúrbios convulsivos não controlados.
  • Pacientes com infecções ativas.
  • Pacientes com déficit neurológico clinicamente significativo ou neuropatia periférica objetiva (grau >2) não são elegíveis.
  • Pacientes com derrames pleurais sintomáticos clinicamente significativos.
  • Pacientes que necessitam, ou podem necessitar, de corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras.