Studio di fase I su 131-I mIBG seguito da anticorpi beta nivolumab e dinutuximab nei bambini con neuroblastoma recidivante/refrattario (MiniVan)

Criterio di inclusione:

• All'ingresso nello studio i pazienti devono avere > 1 anno
• Neuroblastoma recidivante o refrattario ad alto rischio (come definito dai criteri dell'International Neuroblastoma Risk Group (INRG))
• Malattia avida di MIBG all'imaging entro 4 settimane per studiare l'ingresso.
• ≥ 3 mesi da qualsiasi chemioterapia mieloablativa/salvataggio con cellule staminali
• ≥ 42 giorni da qualsiasi altra immunoterapia, ad es. vaccini tumorali. Almeno 3 emivite dall'ultima dose di qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali.
• I pazienti devono avere un performance status maggiore o uguale al 60% (Punteggio Lansky o Karnofsky)
• Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 10/L, piastrine, 20 x 10/L ed emoglobina > 8,0 g/dL.
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica <1,5 mg/dL o una clearance della creatinina stimata o radioisotopo Glomerular Filtration Rate Study (GFR) > 60 ml/minuto/1,73 m2.
• Funzione cardiaca adeguata: riduzione della frazione del 28% mediante ecocardiogramma.
• Funzionalità epatica adeguata: alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) < 5 x ULN e bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Funzionalità polmonare adeguata: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) >60% del previsto dai test di funzionalità polmonare. I bambini incapaci di eseguire i test di funzionalità polmonare (PFT) non dovrebbero avere dispnea a riposo e una pulsossimetria >94% in aria ambiente.
• Adeguata funzione pancreatica: lipasi sierica < 1,5 x limite superiore normale
• I pazienti possono aver avuto precedenti metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) al punto di ingresso nello studio, ma saranno esclusi i pazienti con lesioni cerebrali parenchimali avide di mIBG. Tutte le malattie del sistema nervoso centrale devono essere trattate e stabili per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia di prova con 131-I mIBG (vedere paragrafo 4). Pazienti con malattia extraassiale (ad es. metastasi del cranio (ossa) che non invadono la dura madre) possono essere arruolate a condizione che non vi sia evidenza di edema cerebrale.
• I pazienti devono acconsentire al posizionamento di una linea venosa centrale, se non è già stata posizionata.
• I pazienti non devono avere necessità immediate di chemioterapia palliativa, radioterapia o chirurgia.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo. Le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace. Le pazienti di sesso femminile che stanno allattando devono accettare di interrompere l'allattamento al seno.
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto
• Tutti i requisiti istituzionali e nazionali per le sperimentazioni cliniche devono essere soddisfatti.
• L'espressione di PD-L1 da parte del tumore non è un prerequisito
• Genitori o tutori disposti e in grado di rispettare le misure di sicurezza dalle radiazioni necessarie per la somministrazione di 131-I mIBG.
• Il paziente deve essere giudicato in grado di tollerare le procedure di isolamento associate alla terapia con 131-I-mIBG

Criteri di esclusione

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza ch14.18 (CHO o SP2/0) non saranno esclusi a meno che non abbiano avuto una tossicità grave o pericolosa per la vita che richieda la sospensione del trattamento in precedenza o se hanno un anticorpo antichimerico umano forte/neutralizzante (HACA) (≥ 10 μg/ml)
• I pazienti che hanno avuto una precedente terapia con 131-I mIBG non saranno esclusi
• I pazienti precedentemente trattati con Nivolumab o qualsiasi altro anticorpo mirato a PD-1 o PD-L1 saranno esclusi dallo studio
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (diversi dalla sostituzione fisiologica) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Incapace di mantenere le piastrine ≥ 50 x 109/l senza trasfusione
• Infezione da HIV o epatite B o C

• Pazienti con malattie intercorrenti significative e/o una delle seguenti:

  • Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca congestizia o disturbi del ritmo cardiaco non controllati.
  • Pazienti con disabilità psichiatriche significative o disturbi convulsivi incontrollati.
  • Pazienti con infezioni attive.
  • I pazienti con un deficit neurologico clinicamente significativo o una neuropatia periferica oggettiva (grado >2) non sono ammissibili.
  • Pazienti con versamenti pleurici clinicamente significativi, sintomatici.
  • Pazienti che richiedono, o potrebbero richiedere, corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori.