Impfung mit autologen dendritischen Zellen, beladen mit autologem Tumorhomogenat nach kurativer Resektion bei Darmkrebs im Stadium IV. (COREVAX-1)

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss histologisch bestätigter Darmkrebs im Stadium IV vorliegen, der mit radikaler Absicht chirurgisch behandelt wurde.
2. Die autologe chirurgische Probe muss gesammelt und an das Labor für somatische Zelltherapie des Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST IRCCS) geschickt worden sein und alle in den Verfahren der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) vorgeschriebenen Akzeptanzkriterien erfüllen.
3. Der Patient muss krankheitsfrei sein, wie durch CT-Scan oder MRT von Brust, Bauch und Becken beurteilt, die innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt wurden. Wenn die resezierten Läsionen an anderen Stellen aufgetreten sind, müssen diese auch in den Basis-CT-Scan und in alle nachfolgenden Auswertungen einbezogen werden.
4. Der Patient muss sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Operation erholt haben (Grad 1 oder weniger nach CTCAE 4.0).
5. Alter >18 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

7. Der Patient muss eine akzeptable Organfunktion haben, definiert als:

   1. Hämoglobin >10 g/dl
   2. Weiße Blutkörperchen ≥4000/μl.
   3. Absolute Neutrophilenzahl >1500/μl.
   4. Blutplättchen ≥100.000/μl.
   5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <3-fache des oberen institutionellen Referenzwerts.
   6. Gesamtbilirubin <1,5-facher oberer institutioneller Referenzwert.
   7. Serumkreatinin <1,5-facher oberer institutioneller Referenzwert.
8. Bei Patienten ab 70 Jahren muss die linksventrikuläre Ejektionsfraktion laut Echokardiographie mindestens 55 % betragen.
9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode akzeptieren und einhalten (d. h. mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr: Doppelbarrieremethode, eine Barrieremethode plus Spermizid, Intrauterinpessar oder orale Empfängnisverhütung). ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und bis zu drei Monate nach Studienende. Zu diesem Zweck werden alle weiblichen Probanden nach der Pubertät als gebärfähig angesehen, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens zwei Jahren in der Postmenopause oder sind chirurgisch unfruchtbar. Ein vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr ist akzeptabel, wenn der Lebensstil des Patienten seine/ihre strikte Einhaltung dieser Verordnung nach Einschätzung des Prüfarztes gewährleistet.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Resterkrankungen nach der Operation. Eine marginale Resektion jeder Läsion ist akzeptabel, sofern keine klinisch erkennbare Resterkrankung vorliegt.
2. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten seit der Erstbehandlung von Darmkrebs im Stadium I–III einen Rückfall erlitten haben. Wenn eine adjuvante Chemotherapie verabreicht wurde, muss die Dauer seit der letzten Chemotherapiedosis berechnet werden.
3. Patient, der die Operation mehr als 60 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen hat.
4. Vorgeschichte anderer neoplastischer Erkrankungen in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms der Haut und des In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, das mit einer kurativen Operation behandelt wurde.
5. Vorgeschichte einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche, einschließlich Vorgeschichte einer Organtransplantation.
6. Jegliche Positivität für die serologischen Marker des Hepatitis-B-Virus (HBV) (einschließlich mindestens Anti-HBs-Antikörper und Anti-Hepatitis-B-Core-(HBc)-Antikörper), Hepatitis-C-Virus (HCV), HIV oder Treponema pallidum. Die serologischen Tests müssen innerhalb von 30 Tagen vor jeder GMP-regulierten Aktivität (d. h. chirurgische Resektion und Leukapherese). Der alleinige positive Nachweis von Antikörpern gegen das HBV-S-Antigen (d. h. wenn alle anderen HBV-Marker negativ sind) weist auf eine frühere HBV-Impfung hin und ist daher akzeptabel.
7. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.
8. Patienten, die nach einer präoperativen Chemotherapie mit Fluoropyrimidin plus Oxaliplatin operiert wurden, es sei denn, sie kommen nach Ansicht des Prüfarztes nicht für eine postoperative Chemotherapie mit demselben Zeitplan in Frage (z. B. wegen inakzeptabler Toxizität) oder lehnen den Abschluss der perioperativen Behandlung ab.
9. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienscreening.
10. Jede aktive Entzündungs- oder Autoimmunerkrankung, die systemische Steroide oder andere immunmodulatorische Mittel gemäß Abschnitt 6.4 erfordert oder nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise solche Behandlungen während der Studienbehandlung erfordert.
11. Jeder klinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes oder des Spezialisten für Transfusionsmedizin eine Kontraindikation für die Leukapherese darstellt. Darüber hinaus müssen alle Patienten ab 70 Jahren vor dem Eingriff von einem Kardiologen untersucht werden, um klinisch relevante Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen 3. bis 4. Grades, auch wenn diese asymptomatisch sind, auszuschließen.
12. Jeder klinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die subkutane Verabreichung von niedrig dosiertem IL-2 gemäß Protokoll kontraindiziert (Einzelheiten siehe Abschnitt 6.2).
13. Jede unkontrollierte schwere interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die sich nach Ansicht des Prüfers möglicherweise auf die Sicherheit und Compliance des Patienten auswirken.
14. Weigerung, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.