Eine Phase-II-Studie zu ABC294640 als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom haben; fibrolamellares HCC ist nicht erlaubt. Ein hepatozelluläres Karzinom wird durch mindestens einen der folgenden Punkte bestätigt:

   1. Gewebediagnose
   2. Das Vorhandensein einer oder mehrerer Leberläsionen mit einem längsten Durchmesser von 2 cm, die bei der arteriellen Phasenkontrast-verstärkten Bildgebung eine charakteristische arterielle Verstärkung und venöse Auswaschung zeigen, sowie eine klinische Vorgeschichte von Leberzirrhose.(1)
2. Freiwilliges, unterzeichnetes und datiertes, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien.
3. Dokumentierte Progression oder Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib, wie vom einschreibenden Prüfarzt festgestellt:
4. Der Patient muss mindestens eine messbare unbehandelte Läsion gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien haben. Zu den messbaren Erkrankungen können extrahepatische Läsionen gehören. Bei der Bildgebung des Abdomens sollte eine Bilderfassungstechnik nach dem „Leberprotokoll“ zum Einsatz kommen. Die folgenden Läsionen gelten nicht als messbare Läsionen: Knochenläsionen, Aszites und Pleuraergüsse. Eine vorherige RFA, PEI oder TACE von Nichtzielläsionen ist zulässig.
5. Zeitintervall für die letzte lokale Therapie (Radiofrequenzablation, perkutane Ethanolinjektion, Strahlentherapie, transarterielle Chemoembolisation) mehr als 4 Wochen vor der Registrierung.
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
7. 18 Jahre oder älter.
8. ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
9. Child-Pugh-Zirrhose, Status A oder B mit einem Score von 7.

10. Akzeptable Leberfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (CTCAE-Grundlinie Grad 2)
    2. AST (SGOT), ALT (SGPT) 3 x ULN (CTCAE Grad 1 Basislinie)

11. Akzeptable Nierenfunktion:

    A. Serumkreatinin ≤ 1,5 XULN (CTCAE Grad 1 Ausgangswert)

12. Akzeptabler hämatologischer Status:

    1. Absolute Neutrophilenzahl 1000 Zellen/mm3
    2. Thrombozytenzahl 75.000 (plt/mm3), (CTCAE-Basiswert Grad 1)
    3. Hämoglobin 9 g/dl.

13. Akzeptable Blutzuckerkontrolle

    A. Nüchternglukose < 160 mg/dl (CTCAE-Basiswert Grad 1)

14. Urinanalyse: Keine klinisch signifikanten Anomalien.
15. INR < 1,7
16. Wie vom behandelnden Prüfer festgelegt, muss der Patient einen gut kontrollierten Blutdruck haben, der für die meisten Messungen als systolischer Blutdruck <150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck <100 mmHg definiert ist.
17. Ein negativer Schwangerschaftstest (nur für WOCBP).
18. Bereitschaft, während der Studie wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Wenn der Patient weiblich ist (oder Partnerin eines männlichen Probanden), muss er entweder nicht im gebärfähigen Alter sein (definiert als postmenopausal für ≥ 1 Jahr oder chirurgisch steril) oder praktiziert zwei Formen der Empfängnisverhütung. Sexuell aktive männliche Teilnehmer müssen der Verwendung einer physischen Barrieremethode (Latexkondom für Männer mit oder ohne Spermizid) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. New York Heart Association Klasse III oder IV, Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im EKG.
2. Eine zugrunde liegende psychiatrische Störung, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten zwei Jahre erfordert, oder ein HADS-Score von 11 oder mehr.
3. Klinisch signifikante neurologische Störung (Parkinson-Krankheit, Demenz, Multiple Sklerose), wie vom einschreibenden Prüfer festgestellt
4. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.
5. Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung oder Abstinenz zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
6. Behandlung mit Strahlentherapie, Operation oder Prüftherapie innerhalb eines Monats vor der Registrierung.
7. Mehr als zwei Linien vorheriger systemischer Therapie für HCC
8. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.
9. Bekannte Infektion mit HIV.
10. Hepatitis C unter Proteasetherapie.
11. Schwerwiegende, nicht bösartige Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen oder andere Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Ziele des Protokolls gefährden könnte.
12. Patienten, die Medikamente erhalten, die empfindliche Substrate von CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 sind, oder starke Inhibitoren oder Induktoren aller wichtigen CYP450-Isoenzyme, die nicht mindestens 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) gestoppt werden können Beginn der Behandlung mit ABC294640 und entweder durch ein anderes geeignetes Medikament ersetzt oder für die Dauer der klinischen Studie nicht verabreicht. (Eine Liste häufig verwendeter Arzneimittel, die empfindliche Substrate von CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 oder starke Inhibitoren oder Induktoren aller wichtigen CYP450-Isoenzyme sind, wobei die Halbwertszeit jedes Arzneimittels angegeben ist, ist als Anhang C enthalten.)
13. Eine Vorgeschichte von CTC-Grad-3-Blutungen aus Ösophagus- oder Magenvarizen innerhalb der letzten 2 Monate. Eine vorherige Varizenblutung ist zulässig, wenn sich der Patient einer Banding- oder Sklerotherapie unterzogen hat und seit 2 Monaten keine Anzeichen einer Blutung vorliegen. Patienten mit einem Risiko für Varizen (basierend auf Folgendem: bekannte Vorgeschichte von Ösophagus- oder Magenvarizen; Anzeichen einer Leberzirrhose und/oder portaler Hypertonie, einschließlich biopsiebewiesener Zirrhose, Hypersplenismus oder radiologischer Befunde von Varizen) werden untersucht (entweder mittels Ösophagogastroduodenoskopie oder EGD) oder Kapselendoskopie) für Ösophagusvarizen, es sei denn, ein solches Screening wurde in den letzten zwei Jahren seit Studienbeginn durchgeführt und der Patient erhält eine medizinische Behandlung zur Prophylaxe von Varizenblutungen, wie z. B. eine nicht-selektive Betablockade. Wenn Varizen identifiziert werden, die einen Eingriff (Banding) erfordern, kommt der Patient erst dann in Frage, wenn die Varizen angemessen behandelt wurden. Patienten mit Magenvarizen sind für die Studie nicht geeignet.
14. Patienten, die derzeit Coumadin oder Coumadin-Derivate einnehmen.
15. Patienten, die derzeit an einer anderen klinischen Studie zu einem Prüfpräparat teilnehmen.
16. Geschichte der Organtransplantation.
17. Andere primäre bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Harnblase oder nicht-melanozytärer Hautkrebs.
18. Jede andere geistige Behinderung oder psychiatrische Erkrankung, die eine Studienteilnahme ausschließen würde, wie vom einschreibenden Prüfer festgelegt.
19. Gefangene oder Patienten, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.