Een fase II-studie van ABC294640 als monotherapie bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet gevorderd hepatocellulair carcinoom hebben; fibrolamellaire HCC is niet toegestaan. Hepatocellulair carcinoom wordt bevestigd door ten minste een van de volgende:

   1. Weefsel diagnose
   2. De aanwezigheid van een of meer leverlaesies met een langste diameter van 2 cm, die kenmerkende arteriële versterking en veneuze wash-out vertonen met behulp van arteriële fasecontrastversterkte beeldvorming, en een klinische voorgeschiedenis van cirrose.(1)
2. Vrijwillig ondertekend en gedateerd Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen.
3. Gedocumenteerde progressie of intolerantie voor sorafenib zoals bepaald door de inschrijvende onderzoeker:
4. De patiënt moet ten minste één meetbare onbehandelde laesie hebben volgens gewijzigde RECIST-criteria. Meetbare ziekte kan extrahepatische laesies omvatten. Bij beeldvorming van de buik moet gebruik worden gemaakt van een "leverprotocol"-techniek voor het vastleggen van beelden. De volgende aandoeningen worden niet als meetbare laesies beschouwd: botlaesies, ascites en pleurale effusies. Voorafgaande RFA, PEI of TACE van niet-doellaesies is toegestaan.
5. Tijdsinterval voor laatste lokale therapie (radiofrequente ablatie, percutane ethanolinjectie, radiotherapie, transarteriële chemo-embolisatie) meer dan 4 weken voorafgaand aan registratie.
6. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
7. 18 jaar of ouder.
8. ECOG-prestatiestatus van 0-2.
9. Child-Pugh cirrotische status A of B met een score van 7.

10. Aanvaardbare leverfunctie:

    1. Bilirubine ≤ 3 maal de bovengrens van normaal (CTCAE Graad 2 baseline)
    2. AST (SGOT), ALT (SGPT) 3 x ULN (CTCAE Graad 1 baseline)

11. Aanvaardbare nierfunctie:

    A. Serumcreatinine ≤ 1,5 XULN (CTCAE Graad 1 baseline)

12. Aanvaardbare hematologische status:

    1. Absoluut aantal neutrofielen 1000 cellen/mm3
    2. Aantal bloedplaatjes 75.000 (plt/mm3), (CTCAE Graad 1 baseline)
    3. Hemoglobine 9 g/dL.

13. Aanvaardbare controle van de bloedsuikerspiegel

    A. Nuchtere glucose < 160 mg/dL (CTCAE graad 1 baseline)

14. Urineonderzoek: geen klinisch significante afwijkingen.
15. INR < 1,7
16. Zoals bepaald door de behandelend onderzoeker, moet de patiënt een goed onder controle gehouden bloeddruk hebben, gedefinieerd als systolische bloeddruk <150 mmHg en/of diastolische bloeddruk <100 mmHg voor de meeste metingen.
17. Een negatieve zwangerschapstest (alleen voor WOCBP).
18. Bereidheid om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Als de patiënt een vrouw is (of een vrouwelijke partner van een mannelijke proefpersoon), moet hij of niet in de vruchtbare leeftijd zijn (gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ≥ 1 jaar of chirurgisch steriel) of twee vormen van anticonceptie toepassen. Seksueel actieve mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een fysieke barrièremethode te gebruiken (latexrubbercondoom voor mannen met of zonder zaaddodend middel).

Uitsluitingscriteria:

1. New York Heart Association Klasse III of IV, hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmie of tekenen van ischemie op ECG.
2. Onderliggende psychiatrische stoornis waarvoor ziekenhuisopname in de afgelopen twee jaar nodig was of een HADS-score van 11 of hoger.
3. Klinisch significante neurologische aandoening (ziekte van Parkinson, dementie, multiple sclerose), zoals bepaald door de inschrijvende onderzoeker
4. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist.
5. Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie of onthouding te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
6. Behandeling met bestraling, operatie of onderzoekstherapie binnen een maand voorafgaand aan de aanmelding.
7. Meer dan twee lijnen van eerdere systemische therapie voor HCC
8. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol.
9. Bekende infectie met HIV.
10. Hepatitis C op proteasetherapie.
11. Ernstige niet-kwaadaardige ziekte (bijv. hydronefrose, leverfalen of andere aandoeningen) die naar de mening van de onderzoeker de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen.
12. Patiënten die geneesmiddelen krijgen die gevoelige substraten zijn van CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 of 2D6, of sterke remmers of inductoren van alle belangrijke CYP450-iso-enzymen die niet kunnen worden gestopt ten minste 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voor behandeling starten met ABC294640 en ofwel vervangen door een ander geschikt medicijn of niet gegeven voor de duur van de klinische studie. (Een lijst van veelgebruikte geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 of 2D6, of sterke remmers of inductoren van alle belangrijke CYP450-iso-enzymen met de halfwaardetijd van elk geïdentificeerd geneesmiddel, is opgenomen als Bijlage C)
13. Een voorgeschiedenis van CTC Graad 3 bloedingen in de slokdarm of maagvarices in de afgelopen 2 maanden. Voorafgaande varicesbloeding is toegestaan ​​als de patiënt banding of sclerotherapie heeft ondergaan en er gedurende 2 maanden geen tekenen van bloeding zijn geweest. Patiënten met een risico op spataderen (gebaseerd op het volgende: bekende voorgeschiedenis van slokdarm- of maagspataderen; bewijs van levercirrose en/of portale hypertensie inclusief door biopsie bewezen cirrose, hypersplenisme of radiografische bevindingen van varices) zullen worden gescreend (met behulp van oesofagogastroduodenoscopie ( EGD) of capsule-endoscopie) voor slokdarmvarices, tenzij een dergelijke screening is uitgevoerd in de afgelopen twee jaar vanaf het begin van het onderzoek en de patiënt medische behandeling krijgt voor profylaxe van varicesbloedingen, zoals niet-selectieve bètablokkade. Als spataders worden geïdentificeerd die interventie vereisen (banding), komt de patiënt niet in aanmerking totdat spataderen adequaat zijn behandeld. Patiënten met maagvarices komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
14. Patiënten die momenteel Coumadin of Coumadin-derivaten gebruiken.
15. Patiënten die momenteel deelnemen aan een andere klinische proef van een onderzoeksproduct.
16. Geschiedenis van orgaantransplantatie.
17. Andere primaire maligniteit in de afgelopen 5 jaar behalve carcinoma in situ van de cervix of urineblaas of niet-melanoom huidkanker.
18. Elke andere mentale handicap of psychiatrische ziekte die deelname aan de studie zou verhinderen, zoals bepaald door de inschrijvende onderzoeker.
19. Gevangenen of patiënten die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek.