Um estudo de Fase II de ABC294640 como monoterapia em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter carcinoma hepatocelular avançado; CHC fibrolamelar não é permitido. O carcinoma hepatocelular será confirmado por pelo menos um dos seguintes:

   1. Diagnóstico de tecidos
   2. A presença de uma ou mais lesões hepáticas medindo 2 cm no maior diâmetro, mostrando realce arterial característico e washout venoso usando imagens com contraste de fase arterial e história clínica de cirrose.(1)
2. Formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB), assinado e datado voluntariamente, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais.
3. Progressão documentada ou intolerância ao sorafenibe, conforme determinado pelo investigador responsável pela inscrição:
4. O paciente deve ter pelo menos uma lesão não tratada mensurável de acordo com os critérios RECIST modificados. A doença mensurável pode incluir lesões extra-hepáticas. A imagem abdominal deve empregar uma técnica de captura de imagem de "protocolo do fígado". Não são consideradas lesões mensuráveis: lesões ósseas, ascite e derrames pleurais. RFA, PEI ou TACE anteriores de lesões não-alvo são permitidas.
5. Intervalo de tempo para a última terapia local (ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol, radioterapia, quimioembolização transarterial) mais de 4 semanas antes do registro.
6. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. 18 anos de idade ou mais.
8. Status de desempenho ECOG de 0-2.
9. Child-Pugh Cirrótico Status A ou B com uma pontuação de 7.

10. Função hepática aceitável:

    1. Bilirrubina ≤ 3 vezes o limite superior do normal (linha de base CTCAE Grau 2)
    2. AST (SGOT), ALT (SGPT) 3 x LSN (CTCAE Grau 1 linha de base)

11. Função renal aceitável:

    a. Creatinina sérica ≤ 1,5 XULN (CTCAE Grau 1 linha de base)

12. Estado hematológico aceitável:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos 1000 células/mm3
    2. Contagem de plaquetas 75.000 (plt/mm3), (linha de base CTCAE Grau 1)
    3. Hemoglobina 9 g/dL.

13. Controle de açúcar no sangue aceitável

    a. Glicose em jejum < 160 mg/dL (CTCAE grau 1 linha de base)

14. Urinálise: Sem anormalidades clinicamente significativas.
15. RNI < 1,7
16. Conforme determinado pelo investigador do tratamento, o paciente deve ter pressão arterial bem controlada, definida como pressão arterial sistólica <150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica <100 mmHg para a maioria das medições.
17. Um teste de gravidez negativo (apenas para WOCBP).
18. Vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo. Se o paciente for do sexo feminino (ou parceira do indivíduo do sexo masculino), não deve ter potencial para engravidar (definido como pós-menopausa por ≥ 1 ano ou cirurgicamente estéril) ou está praticando duas formas de contracepção. Os participantes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar um método de barreira física (preservativo masculino de borracha de látex com ou sem espermicida).

Critério de exclusão:

1. Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou evidência de isquemia no ECG.
2. Transtorno psiquiátrico subjacente que requer hospitalização nos últimos dois anos ou uma pontuação HADS de 11 ou mais.
3. Distúrbio neurológico clinicamente significativo (doença de Parkinson, demência, esclerose múltipla), conforme determinado pelo investigador responsável pela inscrição
4. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e descontrolada, requerendo terapia sistêmica.
5. Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada ou abstinência antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
6. Tratamento com radioterapia, cirurgia ou terapia experimental dentro de um mês antes do registro.
7. Mais de duas linhas de terapia sistêmica prévia para CHC
8. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.
9. Infecção conhecida pelo HIV.
10. Hepatite C em terapia com protease.
11. Doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que podem comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador.
12. Pacientes que estão recebendo medicamentos que são substratos sensíveis do CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6, ou fortes inibidores ou indutores de todas as principais isoenzimas do CYP450 que não podem ser interrompidos pelo menos 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes iniciar o tratamento com ABC294640 e substituído por outro medicamento apropriado ou não administrado durante o estudo clínico. (Uma lista de medicamentos comumente usados ​​que são substratos sensíveis do CYP450 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6, ou fortes inibidores ou indutores de todas as principais isoenzimas do CYP450 com a meia-vida de cada medicamento identificado, está incluída no Apêndice C)
13. Uma história de sangramento de varizes esofágicas ou gástricas de grau 3 CTC nos últimos 2 meses. Sangramento varicoso prévio é permitido se o paciente foi submetido a bandagem ou escleroterapia e não houve evidência de sangramento por 2 meses. Pacientes com risco de varizes (com base no seguinte: histórico conhecido de varizes esofágicas ou gástricas; evidência de cirrose hepática e/ou hipertensão portal, incluindo cirrose comprovada por biópsia, hiperesplenismo ou achados radiográficos de varizes) serão rastreados (usando esofagogastroduodenoscopia ( EGD) ou cápsula endoscópica) para varizes esofágicas, a menos que tal triagem tenha sido realizada nos últimos dois anos desde a entrada no estudo e o paciente esteja recebendo tratamento médico para profilaxia de sangramento varicoso, como bloqueio beta não seletivo. Se forem identificadas varizes que exijam intervenção (bandagem), o paciente não será elegível até que as varizes sejam adequadamente tratadas. Os pacientes que apresentam varizes gástricas não serão elegíveis para o estudo.
14. Pacientes que estão atualmente tomando Coumadin ou derivados de Coumadin.
15. Pacientes que estão atualmente participando de qualquer outro ensaio clínico de um produto experimental.
16. História do transplante de órgãos.
17. Outra malignidade primária nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou bexiga ou câncer de pele não melanoma.
18. Qualquer outra incapacidade mental ou doença psiquiátrica que impeça a participação no estudo, conforme determinado pelo investigador responsável pela inscrição.
19. Prisioneiros ou pacientes detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa) não devem ser incluídos neste estudo.