PolyTreg-Immuntherapie bei Inseltransplantation
Immuntherapie mit polyklonalen regulatorischen T-Zellen (PolyTreg) bei der Inseltransplantation
Die Inselzelltransplantation ist ein relativ neues Verfahren, das bei Menschen mit schwer kontrollierbarem Typ-1-Diabetes angewendet wird. Patienten, die eine Inseltransplantation erhalten, nehmen Medikamente ein, die ihr Immunsystem unterdrücken und die Abstoßung des Inselgewebes verhindern. Trotz der Stärken des derzeitigen Immunsuppressionsregimes konnte es die Erfolgsraten von Einzelspendern nicht verbessern, und die Mehrheit der Patienten benötigt 2 oder mehr Inseltransplantationen, um Insulinunabhängigkeit zu erreichen. Die Notwendigkeit einer lebenslangen, hochdosierten Immunsuppression ist auch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden und schränkt die Anwendung der Inseltransplantation zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf weiterhin ein.
Die Forscher haben herausgefunden, dass regulatorische T-Zellen (Tregs), eine kleine Untergruppe von T-Zellen der Differenzierung 4+ (CD4+), sich durch die Unterdrückung der Aktivierung und Effektorfunktion anderer Immunzellen als der Hauptfaktor für die Selbsttoleranz erwiesen haben. Tregs funktionieren, indem sie die Initiierung einer unerwünschten Immunaktivierung verhindern und die laufende Immunantwort unterdrücken, um die Zerstörung von umstehendem Gewebe zu begrenzen. Es wurde vermutet, dass die Infusion von Tregs vor einer ausgedehnten Transplantatschädigung die langfristigen Transplantatergebnisse verbessern kann.
Diese Studie ist eine offene, kontrollierte Pilotstudie zur Dosisfindung. Es werden bis zu 18 Teilnehmer rekrutiert, darunter 12 Teilnehmer, die die Prüfbehandlung erhalten, und 6 Teilnehmer, die der Kontrollgruppe zugeteilt werden. Alle Teilnehmer werden dem routinemäßigen Standard-of-Care-Inseltransplantationsverfahren unterzogen und erhalten eine niedriger dosierte Tacrolimus- und Sirolimus-Immunsuppression.
Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit der intravenösen Infusion von ex vivo-selektierten und ex vivo-expandierten autologen PolyTregs bei Inseltransplantationspatienten. Das andere Ziel ist die Bewertung der Wirkung von Tregs auf die Betazellfunktion bei Patienten mit Inseltransplantation.
Die Kontrollgruppe (6) erhält die aktuelle Edmonton-Inseltransplantat-Induktionstherapie (Alemtuzumab mit Etanercept und Anakinra). Die Interventionsgruppe (bis zu 12) erhält sechs Wochen nach der Transplantation eine Inseltransplantation mit der gleichen Induktionstherapie wie die Kontrollgruppe und PolyTregs (400-1600 Millionen) und wird 1 Jahr lang beobachtet, um die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit der Treg-Therapie zu bewerten. Das Treg-Produkt wird über einen peripheren intravenösen (IV) Zugang verabreicht, der mit Kochsalzlösung gemäß den etablierten Standardarbeitsanweisungen in etwa 20 bis 30 Minuten vorgefüllt ist. Der intravenöse Zugang wird nach der Infusion aufrechterhalten und der Teilnehmer wird gebeten, 24 Stunden im Krankenhaus zu bleiben. Alle Teilnehmer erhalten eine niedrig dosierte Tacrolimus- und Sirolimus-Immunsuppression.
Die Forscher werden auch retrospektive Daten aus der Inseltransplantationskohorte verwenden, die Tac/Mycophenolatmofetil (MMF) mit Alemtuzumab (> 100 Patienten) erhielt.
Alle Studienteilnehmer werden 58 Wochen lang nachbeobachtet. Tests und Bewertungen werden bei jedem wichtigen Studienbesuch durchgeführt und sind für +/- 2 Wochen vorgesehen, um die Zeitplanung zu berücksichtigen.
Die folgenden Messungen werden bei jedem wichtigen Studienbesuch aufgezeichnet:
Blutuntersuchungen, einschließlich der folgenden:
Komplettes Blutbild (CBC) und Differential
Kreatinin und Elektrolyte
Nüchternglukose und C-Peptid
Alle unerwünschten Ereignisse
Körperliche Untersuchung
Körpergewicht (kg)
Vitalfunktionen (BP, HR)
Glukoseprotokolle zur Selbstkontrolle.
Hämoglobin a1c
Insulinverbrauch (Gesamttagesdosis)
Autoantikörper und autoreaktive T-Zelle
MMTT
Immunprofil
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
HINTERGRUND:
Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Zerstörung von Beta(β)-Zellen der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet ist, was zu einem absoluten Insulinmangel führt. Bis heute ist die klinische Inseltransplantation eine akzeptierte Modalität zur Behandlung ausgewählter Patienten, die häufige hypoglykämische Ereignisse und eine schwere glykämische Haftung aufweisen. Das „Edmonton-Protokoll“ wurde zu einem Meilenstein, indem es über eine anhaltende C-Peptid-Produktion und hohe Raten von Insulinunabhängigkeit nach einer Transplantation bei Patienten mit T1DM berichtete. Aufgrund der Herausforderungen im Zusammenhang mit Allo- und Autoimmunität bei Inseltransplantationen ist eine geeignete Immunsuppression erforderlich, um eine akute und/oder langfristige Abstoßung zu verhindern. Aktuelle Protokolle zur Immunsuppression, die in Edmonton und vielen anderen internationalen Zentren für Inseltransplantationen verwendet werden, bestehen aus einer Kombination aus Induktions-, entzündungshemmender und Erhaltungstherapie, was zu höheren Erfolgsraten bei Inseltransplantationen führt. Trotz der Stärken des oben beschriebenen aktuellen Immunsuppressionsschemas konnte es die Erfolgsraten von Einzelspendern (15 %) nicht steigern, wobei die Mehrheit der Patienten 2 oder mehr Inseltransplantationen benötigte, um Insulinunabhängigkeit zu erreichen. In Edmonton zielen klinische Studien darauf ab, die Inselisolation, das Anwachsen und das langfristige Überleben des Transplantats zu verbessern. Die Notwendigkeit einer lebenslangen, hochdosierten Immunsuppression ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden und schränkt die Anwendung der Inseltransplantation zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf weiterhin ein.
Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind eine kleine Untergruppe von CD4+-T-Zellen, die für ihre Abstammungsdifferenzierung und -funktion vom FOXP3-Transkriptionsfaktor abhängen. Tregs haben sich durch die Unterdrückung der Aktivierung und Effektorfunktion anderer Immunzellen als der Hauptfaktor für die Selbsttoleranz erwiesen. Tregs funktionieren, indem sie die Initiierung einer unerwünschten Immunaktivierung verhindern und laufende Immunantworten unterdrücken, um die Zerstörung von umstehendem Gewebe zu begrenzen. Es wurde vermutet, dass die Infusion von Tregs vor einer ausgedehnten Transplantatschädigung die langfristigen Transplantatergebnisse verbessern kann. Im Gegensatz zu generalisierten immunsuppressiven Regimen sind Tregs langlebig und können dominant und antigenspezifisch wirken. Somit hat die therapeutische Infusion von Tregs das Potenzial, eine langfristige spenderspezifische Toleranz zu induzieren, ohne die gewünschten Immunantworten auf Krankheitserreger und Tumore bei Transplantationspatienten zu behindern. In Bezug auf Diabetes zeigen sowohl Tier- als auch Humanstudien die zentrale Rolle von Tregs bei der Aufrechterhaltung der β-Zellfunktion. Die Infusion von Tregs verhindert und kehrt sogar Diabetes bei nicht fettleibigen diabetischen (NOD) Mäusen um. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass infundierte Tregs kurz nach der Transplantation an die Stelle des Allotransplantats wandern und ohne Immunsuppression ein stabiles Überleben des Inseltransplantats induzieren können. Jüngste Humanstudien berichten über funktionelle Defekte von Tregs bei T1DM, die reversibel zu sein scheinen.
Diese klinische Studie ist eine Zusammenarbeit zwischen dem Team des Clinical Islet Transplantation Program von Dr. Shapiro in Edmonton, Alberta, und Dr. Teams von Tang und Bluestone an der University of California San Francisco (UCSF). Dr. Tang und Bluestone waren maßgeblich an der Entwicklung der PolyTreg-Technologie beteiligt und bieten eine Gelegenheit für diese spannende Zusammenarbeit in einer klinischen Studie zur Treg-Infusion bei Inseltransplantationen. Das Team von Dr. Tang konzentriert sich auf die Umsetzung von Wissen über Mechanismen der Immuntoleranz in neuartige Therapeutika zur Behandlung von Autoimmundiabetes und zur Verhinderung von Transplantatabstoßungen. Sie haben die Wirksamkeit von Tregs auf mehreren Ebenen gezeigt, um die Gewebezerstörung in diabetischen Mausmodellen zu stoppen, indem sie vollständig differenzierte Effektor-T-Zellen untergraben. Die Forschung von Dr. Bluestone in den letzten 25 Jahren konzentrierte sich auf das Verständnis der grundlegenden Prozesse, die die T-Zell-Aktivierung und Immuntoleranz bei Autoimmunerkrankungen und Organtransplantationen steuern, einschließlich eines besonderen Schwerpunkts auf Tregs. Dr. Bluestone hat gezeigt, dass die PolyTreg-Immuntherapie bei erwachsenen Patienten mit neu aufgetretenem T1DM sicher verabreicht werden kann. Dr. Tang und Bluestone verfügen über umfangreiche Erfahrung in der Treg-Isolierung und -Produktion sowie der Treg-Immuntherapie und bringen starke technische und wissenschaftliche Unterstützung für dieses Projekt mit. Die Forscher erwarten, dass diese Zusammenarbeit die Stärken sowohl der Treg-Immuntherapie als auch der Standardbehandlung für Inseltransplantationen integrieren wird. Daher soll diese Studie die Sicherheit und Wirksamkeit der Treg-Infusion untersuchen, die in das aktuelle Protokoll für Inseltransplantationen integriert ist, in der Hoffnung, wirksamere Alternativen zum aktuellen Immunsuppressionsschema bei Inseltransplantationen zu finden.
TESTDESIGN
Auf der Grundlage bestehender präklinischer und klinischer Ergebnisse stellen die Forscher die Hypothese auf, dass Tregs sowohl vor Auto- als auch Allorejektion transplantierter Inseln schützen und dadurch die insulinunabhängige Haltbarkeit und C-Peptid-Funktion bei Erwachsenen mit T1DM im Laufe der Zeit verbessern.
Hauptziel
Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit der intravenösen Infusion von ex vivo-selektierten und ex vivo-expandierten autologen polyTregs bei Inseltransplantationspatienten.
Primäres Ergebnis Maß/Endpunkt
Nebenwirkungen
Laboranomalien
Anzeichen von Toxizität
Infusionsreaktionen
Komplikationen im Zusammenhang mit Infektionen
Sekundäres Ziel
Beurteilung der Wirkungen auf die endogene Insulinsekretion: Beurteilung der Wirkung von Tregs auf die B-Zellfunktion bei Inseltransplantationspatienten.
Sekundäres Ergebnis Maß/Endpunkt
C-Peptid-Antwort während MMTTs
Insulingebrauch
HbA1C
Erkundungsziel
Surrogatmarker der Diabetes-Immunantwort: Messen Sie die Wirkung von PolyTregs auf die pathologischen Autoimmun- und Alloimmunantworten.
Explorative Ergebnismessung/Endpunkt Multicolor-Durchflusszytometrie (MFC) zur Beurteilung der Wirkung auf das Immunprofil (vor der Infusion, 1, 2, 4 Wochen und 3, 6 und 12 Monate nach der Infusion)
Autoantikörper und autoreaktive T-Zellen mittels Tetramer-/oder ELISA-Spot-Assay (vor der Infusion und 3, 6 und 12 Monate nach der Infusion).
Persistenz und Stabilität von infundierten PolyTregs im Blut unter Verwendung von Deuteriumkennzeichnung (Tag 1, 7, 14, 28, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach Infusion)
Dieses Versuchsdesign ermöglicht die Bestimmung der folgenden spezifischen Ziele:
Nachweis der Sicherheit der PolyTreg-Immuntherapie bei Inseltransplantationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes.
Bewertung der immunologischen Auswirkungen der PolyTreg-Immuntherapie auf Patienten, die eine Inseltransplantation erhalten.
Beurteilung der Wirksamkeit und Festlegung der optimalen Dosis für die PolyTreg-Immuntherapie.
Die Forscher schlagen vor, dass PolyTregs sowohl die Auto- als auch die Allo-Abstoßung schützt/dämpft und dadurch die insulinunabhängige Haltbarkeit und die C-Peptid-Funktion im Laufe der Zeit verbessert. In dieser Studie schlagen die Forscher eine niedrige Tac/Sirolimus-Immunsuppression vor. Die Forscher hoffen, dass eine weniger frühe und langfristige Exposition gegenüber hochdosiertem Tacrolimus zu einer deutlichen Verbesserung der Beta-Zellfunktion, weniger Nierenfunktionsstörungen, weniger opportunistischen Infektionen und weniger Posttransplantation führen wird lymphoproliferative Erkrankung (PTLD). Das langfristige Ziel ist die Entwicklung und Optimierung der PolyTreg-Dosierung für eine anschließende randomisierte kontrollierte Phase-2-Wirksamkeits-/Sicherheitsstudie (RCT).
STUDIENVERFAHREN
Die Studienteilnehmer werden für diese Studie einer Screening-Bewertung unterzogen. Dies schließt das Screening auf eine Inseltransplantation nach dem Standard der Behandlung ein. Bei Frauen im gebärfähigen Alter bitten die Ermittler darum, mit einem Bluttest zu bestätigen, dass sie nicht schwanger sind. Wenn der Patient geeignet ist und der Teilnahme zugestimmt hat, wird er nach Ermessen des Prüfarztes entweder der Kontrollgruppe oder der Behandlungsgruppe zugeordnet. Der einzige Unterschied zwischen den beiden Gruppen besteht darin, dass die Behandlungsgruppe eine PolyTregs-Infusion erhält und die Kontrollgruppe keine PolyTregs-Infusion. Die Ermittler sammeln bestimmte Details aus seinen Krankenakten, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und medizinischer Informationen. Wenn der Patient der Behandlungsgruppe zugeordnet wird, wird eine Blutprobe von 400 ml für die PolyTregs-Herstellung entnommen, die dem Patienten in Woche 6 nach der Inseltransplantation wieder infundiert wird. Die Prüfärzte werden zunächst zwei Teilnehmer in die Kontrollgruppe aufnehmen und mit der weiteren Aufnahme für beide Gruppen fortfahren, wenn das Verfahren bei den ersten beiden Patienten sicher erscheint.
Für Behandlungsgruppe:
Studienbesuch 1: Transplantation vor der Insel
Vor Beginn der Inseltransplantationsinduktionstherapie werden insgesamt 400 ml Vollblut entnommen und sofort zur Herstellung von PolyTregs zur UCSF transportiert.
Studienbesuch 2: Inseltransplantation
Bei diesem Besuch werden die Teilnehmer einer Inseltransplantation gemäß den aktuellen Standardverfahren am Krankenhaus der Universität von Alberta unterzogen. Der einzige Unterschied besteht in der Anwendung niedrigerer Dosen von Tacrolimus/Sirolimus zur Immunsuppression.
Studienbesuch 3: 30 Tage ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Visite 2 werden den Teilnehmern in der Clinical Investigation Unit (CIU) des University of Alberta Hospital (UAH) standardmäßige Stoffwechseltests und Blutproben entnommen. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, den Insulinverbrauch/die Blutzuckeraufzeichnungen der Teilnehmer zu überprüfen. Darüber hinaus wird eine Blutprobe zur Untersuchung von Immunprofilen, Antikörpern und T-Zell-Funktion entnommen.
Studienbesuch 4: PolyTreg-Infusion (6 Wochen ± 7 Tage nach Inseltransplantation)
Der Teilnehmer wird in Woche 6 nach der Inseltransplantation zur PolyTregs-Infusion in die UAH aufgenommen. Er / sie bleibt nach der Infusion 24 Stunden lang zur Überwachung im UAH. Eine Blutprobe wird entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs zu beurteilen, während der Teilnehmer im Krankenhaus bleibt.
Studienbesuch 5: 1 Woche ± 2 Tage nach der PolyTregs-Infusion
An Tag 7 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs und die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 6: 2 Wochen ± 4 Tage nach der PolyTregs-Infusion
An Tag 14 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs und die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 7: 4 Wochen ± 7 Tage nach der PolyTregs-Infusion
An Tag 28 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs und die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 8: 6 Wochen ± 7 Tage nach PolyTregs-Infusion (12 Wochen ± 7 Tage nach Inseltransplantation)
Bei diesem Besuch werden den Teilnehmern im CIU der UAH Standard-Stoffwechseltests und Blutproben entnommen. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, den Insulinverbrauch/die Blutzuckeraufzeichnungen der Teilnehmer zu überprüfen.
Studienbesuch 9: 12 Wochen ± 7 Tage nach der PolyTregs-Infusion
In Woche 12 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs, Immunprofile und Antikörper sowie die T-Zell-Funktion zu beurteilen.
Studienbesuch 10: 26 Wochen ± 30 Tage nach der PolyTregs-Infusion
In Woche 26 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs, Immunprofile und Antikörper sowie die T-Zell-Funktion zu beurteilen.
Studienbesuch 11: 52 Wochen ± 30 Tage nach der PolyTregs-Infusion
In Woche 52 nach der PolyTregs-Infusion wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Persistenz und Stabilität der infundierten PolyTregs, Immunprofile und Antikörper sowie die T-Zell-Funktion zu beurteilen. Die Teilnehmer werden auch standardmäßigen Stoffwechseltests und Blutproben unterzogen, die im CIU bei UAH entnommen werden. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, den Insulinverbrauch/die Blutzuckeraufzeichnungen der Teilnehmer zu überprüfen.
Langzeit-Standard-of-Care-Follow-up
Nach Studienbesuch 11 wird den Teilnehmern der Standardbehandlungsplan für Inseltransplantationen befolgt.
Für Kontrollgruppe:
Studienbesuch 1: Inseltransplantation
Bei diesem Besuch werden die Teilnehmer einer Inseltransplantation gemäß den aktuellen Standardverfahren am Krankenhaus der Universität von Alberta unterzogen. Der einzige Unterschied besteht in der Anwendung niedrigerer Dosen von Tacrolimus/Sirolimus zur Immunsuppression.
Studienbesuch 2: 30 Tage (± 7 Tage) nach der Inseltransplantation
Bei Visite 2 werden den Teilnehmern in der Clinical Investigation Unit (CIU) des University of Alberta Hospital (UAH) standardmäßige Stoffwechseltests und Blutproben entnommen. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, die Insulinverbrauchs-/Blutzuckeraufzeichnungen des Patienten zu überprüfen. Darüber hinaus wird eine Blutprobe zur Untersuchung von Immunprofilen, Antikörpern und T-Zell-Funktion entnommen.
Studienbesuch 3: 7 Wochen ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 3 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 4: 8 Wochen ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 4 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 5: 10 Wochen ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 5 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 6: 12 Wochen ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei diesem Besuch werden den Teilnehmern in der Clinical Investigation Unit (CIU) des University of Alberta Hospital (UAH) standardmäßige Stoffwechseltests und Blutproben entnommen. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, die Insulinverbrauchs-/Blutzuckeraufzeichnungen des Patienten zu überprüfen.
Studienbesuch 7: 18 Wochen ± 7 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 7 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile und die Antikörper- und T-Zell-Funktion der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 8: 32 Wochen ± 30 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 8 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile und die Antikörper- und T-Zell-Funktion der Teilnehmer zu beurteilen.
Studienbesuch 9: 58 Wochen ± 30 Tage nach der Inseltransplantation
Bei Besuch 9 wird bei UAH eine Blutprobe entnommen, um die Immunprofile und die Antikörper- und T-Zell-Funktion der Teilnehmer zu beurteilen. Den Studienteilnehmern werden auch standardmäßige Stoffwechseltests und Blutproben im CIU der UAH entnommen. Diese Tests beurteilen die Funktion transplantierter Inseln und umfassen einen Arginin-stimulierten C-Peptid-Test und einen Certain-Test. Blutproben werden in verschiedenen Zeitintervallen über etwa 90 Minuten entnommen und auf Folgendes getestet: HbA1c, C-Peptid, Insulin und Glukose. Die Prüfärzte können auch darum bitten, den Insulinverbrauch/die Blutzuckeraufzeichnungen der Teilnehmer zu überprüfen.
Langzeit-Standard-of-Care-Follow-up
Nach dem Studienbesuch 9 werden die Teilnehmer dem Standardbehandlungsplan für Inseltransplantationen folgen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2C8
- University of Alberta
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen die Probanden 18-68 Jahre alt sein und seit mehr als 5 Jahren T1DM haben, kompliziert durch mindestens 1 der folgenden Situationen, die trotz intensiver Insulinmanagementbemühungen bestehen bleiben:
- Reduziertes Bewusstsein für Hypoglykämie, definiert durch das Fehlen angemessener autonomer Symptome bei Plasmaglukosespiegeln < 3,0 mmol/l, angezeigt durch 1 oder mehr Episoden schwerer Hypoglykämie, die Hilfe durch Dritte innerhalb von 12 Monaten erforderten, oder ein Clarke-Score ≥ 4, oder HYPO-Score ≥1000 oder Labilitätsindex (LI) ≥400 oder kombinierter HYPO/LI >400/>300.
- Stoffwechselinstabilität, gekennzeichnet durch unregelmäßige Blutzuckerwerte, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen, und/oder 1 oder mehr Krankenhausbesuche wegen diabetischer Ketoazidose in den letzten 12 Monaten.
Darüber hinaus müssen die Teilnehmer in der Lage sein, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen, und eine Einverständniserklärung unterzeichnen.
Ausschlusskriterien:
Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:
- Schwere gleichzeitig bestehende Herzerkrankung, gekennzeichnet durch einen der folgenden Zustände: (a) kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate); (b) linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %; oder (c) Nachweis einer Ischämie bei einer funktionellen Herzuntersuchung
- Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch (muss 6 Monate vor der Transplantation abstinent sein)
- Klinische Vorgeschichte von T1DM, diagnostiziert >40 Jahre, Insulinabhängigkeit <5 Jahre
- Aktive Infektion einschließlich Hepatitis C, Hepatitis B, HIV, Tuberkulose (TB) (Probanden mit einem positiven gereinigten Proteinderivat (PPD), das innerhalb eines Jahres nach der Einschreibung durchgeführt wurde, und ohne adäquate Chemoprophylaxe in der Vorgeschichte)
- Gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2
- Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Makroalbuminurie (>300 mg/g Kreatinin)
- Klinischer Verdacht auf nephritische (Hämaturie, aktives Harnsediment) oder schnell fortschreitende Nierenfunktionsstörung (z. Anstieg des Serumkreatinins um 25 % innerhalb der letzten 3-6 Monate)
- Baseline-Hb < 105 g/l (< 10,5 g/dl) bei Frauen oder < 120 g/l (< 12 g/dl) bei Männern
- Unbehandelte proliferative Retinopathie
- Positiver Schwangerschaftstest, beabsichtigte zukünftige Schwangerschaft, Nichteinhaltung wirksamer Verhütungsmaßnahmen oder gegenwärtiges Stillen
- Frühere Transplantation oder Nachweis einer signifikanten Sensibilisierung gegenüber Panel-reaktiven Antikörpern (PRA) (nach Ermessen des Prüfarztes).
- Insulinbedarf > 1,0 E/kg/Tag
- HbA1C >12 %
- Unkontrollierte Hyperlipidämie [Nüchtern-LDL-Cholesterin > 3,4 mmol/L (133 mg/dL), behandelt oder unbehandelt; und/oder Nüchtern-Triglyceride > 2,3 mmol/L (90 mg/dL)]
- In Behandlung wegen einer Erkrankung, die eine chronische Anwendung von Steroiden erfordert
- Verwendung von Coumadin oder einer anderen gerinnungshemmenden Therapie (außer Aspirin) oder Proband mit PT-INR > 1,5
- Unbehandelte Zöliakie
- Patienten mit Morbus Basedow werden ausgeschlossen, es sei denn, sie wurden zuvor angemessen mit einer ablativen Radiojodtherapie behandelt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Kein Eingriff: Kontrolle
Die Teilnehmer in diesem Arm erhalten nur eine Inseltransplantation und keine PolyTregs.
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|
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Experimental: Behandlung
Die Teilnehmer in diesem Arm erhalten eine PolyTregs-Infusion in Woche 6 nach der Inseltransplantation.
|
Die Behandlungsgruppe erhält PolyTregs 6 Wochen nach der Inseltransplantation als Immuntherapie, um das Inselüberleben zu verbessern und den Bedarf an immunsuppressiven Medikamenten zu verringern.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: 58 Wochen
|
Alle unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten
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58 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Stimulierter C-Peptid-Spiegel
Zeitfenster: Grundlinie
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Stimulierte C-Peptid-Reaktion während des Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)
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Grundlinie
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Stimulierter C-Peptid-Spiegel
Zeitfenster: Tag 30 nach der Inseltransplantation
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Stimulierte C-Peptid-Reaktion während des Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)
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Tag 30 nach der Inseltransplantation
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Stimulierter C-Peptid-Spiegel
Zeitfenster: Tag 90 nach der Inseltransplantation
|
Stimulierte C-Peptid-Reaktion während des Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)
|
Tag 90 nach der Inseltransplantation
|
|
Stimulierter C-Peptid-Spiegel
Zeitfenster: Woche 58 nach Inseltransplantation
|
Stimulierte C-Peptid-Reaktion während des Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)
|
Woche 58 nach Inseltransplantation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Pro00071320
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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