Phase-I-Studie zu SHR9146 + SHR-1210 +/- Apatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen eine vorherige Standardtherapie versagt hat (einschließlich Ablehnung oder Unverträglichkeit des Patienten).
2. Mindestens ein messbarer Parameter gemäß RECIST 1.1.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

5. Die Probanden müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
   2. Thrombozyten > 100.000/mcL
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); für Patienten mit Lebermetastasen, Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN,
   4. AST/ALT (SGOT/SGPT) ≤ 2,5-fache institutionelle Normalgrenzen; bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN
   5. Kreatinin ≤ 1,5-faches ULN
6. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen kommen nur dann in Frage, wenn ihre Tumoren mit einer endgültigen Resektion und/oder Strahlentherapie behandelt wurden und sie im Abstand von mindestens zwei Monaten und mindestens einem Monat ohne Steroide neurologisch stabil sind.
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der SHR9146- und SHR-1210-Formulierung oder einer anderen Antikörperformulierung.
2. Vorherige Exposition gegenüber einer kostimulierenden T-Zell-Therapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-PD-L2-Antikörper.
3. Vorherige systemische Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Operation oder Zieltherapie innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, berechnen Sie die längere Zeit) vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder alle ungelösten unerwünschten Ereignisse > Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse ( CTCAE) Grad 1.
4. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Hepatitis, Pneumonitis, Uveitis, Kolitis (entzündliche Darmerkrankung), Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo oder Asthma/Atopie im Kindesalter behoben. Asthma, das eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder andere medizinische Eingriffe erfordert, sollte ebenfalls ausgeschlossen werden.
5. Aktive Hirnmetastasierung oder meningeale Metastasierung.
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwerer akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, instabile oder schwere Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation, Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2), ventrikulär Herzrhythmusstörungen, die einen medizinischen Eingriff erfordern.
7. Jeder andere medizinische, psychiatrische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfers wahrscheinlich die Rechte, die Sicherheit, das Wohlergehen oder die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren und an der Studie teilzunehmen, oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würde .
8. Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung wie klinisch signifikanter Bluthochdruck (systolischer Druck >/= 140 mm Hg und/oder diastolischer Druck >/= 90 mm Hg). (Gruppe 2)
9. Vorgeschichte von Blutungen im Verdauungstrakt innerhalb von 3 Monaten oder offensichtliche gastrointestinale Blutungsneigung, wie zum Beispiel: Ösophagusvarizen, lokal aktive ulzerative Läsionen, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Magen-Darm-Erkrankungen wie portale Hypertension oder Resektion eines Tumors mit Blutungsrisiko usw . (Gruppe 2)
10. Frühere arterielle/venöse Thromboseereignisse innerhalb von 3 Monaten. (Gruppe 2)
11. Proteinurie ≥ (++) oder 24-Stunden-Gesamturinprotein > 1,0 g. (Gruppe 2)