Estudio de fase I de SHR9146 + SHR-1210 +/- Apatinib en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que hayan fracasado con la terapia estándar anterior (incluido el rechazo o la intolerancia del sujeto).
2. Al menos un parámetro medible según RECIST 1.1.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

5. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
   2. Plaquetas > 100.000/mcL
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); para sujetos con metástasis hepáticas, bilirrubina total≤ 2 x LSN,
   4. AST/ALT (SGOT/SGPT) ≤ 2,5 veces los límites normales institucionales; para sujetos con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN
   5. Creatinina ≤ 1,5 veces el ULN
6. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas solo serán elegibles después de que sus tumores hayan sido tratados con resección definitiva y/o radioterapia y estén neurológicamente estables durante al menos dos meses de diferencia y al menos 1 mes sin esteroides.
7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación SHR9146 y SHR-1210, u otra formulación de anticuerpos.
2. Exposición previa a cualquier terapia coestimuladora de células T o inhibidores del punto de control inmunitario, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2.
3. Quimioterapia sistémica previa, radioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, cirugía o terapia dirigida dentro de las 4 semanas (o 5 de la vida media del fármaco, calcule el más largo) antes de la administración del fármaco del estudio, o cualquier EA no resuelto > Criterios terminológicos comunes para eventos adversos ( CTCAE) Grado 1.
4. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, las siguientes: hepatitis, neumonitis, uveítis, colitis (enfermedad intestinal inflamatoria), hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo, excepto sujetos con vitíligo o resolución del asma/atopia infantil. También debe excluirse el asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores u otra intervención médica.
5. Metástasis cerebral activa o metástasis meníngea.
6. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio grave dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, angina inestable o grave, o cirugía de bypass de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (clase > 2 de la New York Heart Association [NYHA]), enfermedad ventricular arritmia que necesita intervención médica.
7. Cualquier otra afección médica, psiquiátrica o social que el investigador considere probable que interfiera con los derechos, la seguridad, el bienestar o la capacidad de un sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio o podría interferir con la interpretación de los resultados. .
8. Enfermedad sistémica grave o no controlada, como hipertensión clínicamente significativa (presión sistólica >/= 140 mm Hg y/o presión diastólica >/= 90 mm Hg). (Grupo 2)
9. Historia previa de sangrado del tracto digestivo dentro de los 3 meses o tendencia evidente al sangrado gastrointestinal, tales como: várices esofágicas, lesiones ulcerosas activas locales, úlcera gástrica y úlcera duodenal, colitis ulcerosa, enfermedades gastrointestinales como hipertensión portal o resección de tumor con riesgo de sangrado, etc. . (Grupo 2)
10. Eventos previos de trombosis arterial/venosa en los últimos 3 meses. (Grupo 2)
11. Proteinuria ≥ (++) o proteína total en orina de 24 horas > 1,0 g. (Grupo 2)