Studio di fase I su SHR9146 + SHR-1210 +/- Apatinib in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. - Soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno fallito la precedente terapia standard (incluso il rifiuto o l'intolleranza del soggetto).
2. Almeno un parametro misurabile secondo RECIST 1.1.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

5. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
   2. Piastrine > 100.000/mcL
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); per soggetti con metastasi epatiche, bilirubina totale ≤ 2 x ULN,
   4. AST/ALT (SGOT/SGPT) ≤ 2,5 volte i limiti normali istituzionali; per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN
   5. Creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN
6. I soggetti con metastasi cerebrali note saranno idonei solo dopo che i loro tumori sono stati trattati con resezione definitiva e/o radioterapia e sono neurologicamente stabili per almeno due mesi di distanza e almeno 1 mese senza steroidi.
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione SHR9146 e SHR-1210 o altra formulazione anticorpale.
2. Precedente esposizione a qualsiasi terapia costimolatoria delle cellule T o inibitori del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati ad altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2.
3. Precedente chemioterapia sistemica, radioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, intervento chirurgico o terapia target entro 4 settimane (o 5 emivita del farmaco, calcolare il più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio o qualsiasi evento avverso irrisolto > Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi ( CTCAE) Grado 1.
4. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a quanto segue: epatite, polmonite, uveite, colite (malattia infiammatoria intestinale), ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo e ipotiroidismo, ad eccezione dei soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta. Dovrebbe essere esclusa anche l'asma che richieda l'uso intermittente di broncodilatatori o altri interventi medici.
5. Metastasi cerebrali attive o metastasi meningee.
6. Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari clinicamente significative, incluso ma non limitato a grave infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento, angina instabile o grave o intervento chirurgico di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association (NYHA) > 2), ventricolare aritmie che richiedono un intervento medico.
7. Qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o sociale ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con i diritti, la sicurezza, il benessere o la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati .
8. Malattia sistemica grave o incontrollata come ipertensione clinicamente significativa (pressione sistolica >/= 140 mm Hg e/o pressione diastolica >/= 90 mm Hg). (gruppo 2)
9. Pregressa emorragia del tratto digerente entro 3 mesi o evidente tendenza al sanguinamento gastrointestinale, come: varici esofagee, lesioni ulcerative locali attive, ulcera gastrica e ulcera duodenale, colite ulcerosa, malattie gastrointestinali come ipertensione portale o resezione di tumore con rischio di sanguinamento, ecc. . (gruppo 2)
10. Precedenti eventi di trombosi arteriosa/venosa entro 3 mesi. (gruppo 2)
11. Proteinuria ≥ (++) o proteine ​​urinarie totali delle 24 ore > 1,0 g. (gruppo 2)