Duvelisib und Venetoclax bei rezidivierter oder refraktärer CLL oder SLL oder RS

Einschlusskriterien:

• Muss eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms haben, das eine Therapie erfordert, gemäß den Kriterien von IW-CLL 2008 ODER Biopsie nachgewiesene Transformation zu diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), konsistent mit dem Richter-Syndrom
• Krankheit, die während oder nach mindestens einer vorangegangenen CLL/SLL-Therapie fortgeschritten oder rezidiviert ist – Bei Richter-Syndrom ist dieses Kriterium nicht anwendbar
• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen, es sei denn, sie haben eine signifikante Beteiligung des Knochenmarks an CLL, die durch Biopsie bestätigt wurde:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥500 Zellen/mm3 (0,5 x 109/l). Wachstumsfaktor ist erlaubt, um dies zu erreichen
  • Thrombozytenzahl ≥ 25.000 Zellen/mm3 (25 x 109/l) unabhängig von der Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  - Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs

• Angemessene Nierenfunktion wie definiert als:

  - Serum-Kreatinin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei einer 24-Stunden-Urinsammlung

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonell, Barrieremethode oder Abstinenz) zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Venetoclax oder Duvelisib

• Patienten, die eine Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Operation) innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1/Tag 1 erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Für Patienten mit zielgerichteten Therapien ist eine Auswaschung von mindestens fünf Halbwertszeiten erforderlich
  • Patienten, bei denen eine klinische Verschlechterung auftritt, können die Therapie nach einer kürzeren Auswaschphase mit vorheriger Genehmigung durch den PI beginnen
  • Kortikosteroidtherapie (Prednison oder Äquivalent).
• Bestätigte Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Allogene hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung oder aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), die eine Behandlung oder Prophylaxe erfordert
• Vorgeschichte einer aktiven Malignität, die eine Therapie mit Ausnahme einer Hormontherapie erfordert
• Jede aktive systemische Infektion, die i.v. Antibiotika erfordert, oder unkontrollierte, aktive Infektionen
• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des Hepatitis-B-Virus (HBV)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Derzeit aktive Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen und Durchfall, die einer Therapie bedürfen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Verwendung von Coumadin zur Antikoagulation (andere Antikoagulantien erlaubt)
• Stillend oder schwanger
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind (siehe Anhang D). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, ist ab 1 Woche vor der ersten Dosis von Duvelisib nicht erlaubt.
• Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind förderfähig, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss, der zu Malabsorption oder chronischem Durchfall führt
• Aktiver Alkoholmissbrauch
• Anamnese einer chronischen Lebererkrankung oder Venenverschlusskrankheit/sinusoidales Obstruktionssyndrom
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Duvelisib und/oder seine Hilfsstoffe
• Vorgeschichte der Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor Beginn der Therapie