Pembrolizumab und Pralatrexat bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Bereitschaft und Fähigkeit, eine Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters zu unterzeichnen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines ausgereiften peripheren T-Zell- oder natürlichen Killer (NK)-Zell-Lymphoms gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung haben. Geeignete Histologien sind:

  • Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv
  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
  • Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp
  • Follikuläres T-Zell-Lymphom
  • Indolente lymphoproliferative T-Zell-Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (GI).
  • Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom
  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
  • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom
  • Hepatosplenales T-Zell-Lymphom
  • Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom
  • Transformierte Mycosis fungoides

• Die Patienten müssen bei mindestens einem vorangegangenen Regime versagt haben, einschließlich:

  • Wiederauftreten der Krankheit nach einem dokumentierten vollständigen Ansprechen (CR).
  • Fortschreiten der Krankheit nach teilweisem Ansprechen (PR) auf das vorherige Regime.

  • Partielles Ansprechen, stabile Erkrankung (SD) oder progressive Erkrankung (PD) nach Abschluss des vorherigen Behandlungsschemas. Wenn ein Patient eine PR zu einem früheren Regime ohne PD hat, muss eine durch Biopsie nachgewiesene ** Resterkrankung vorhanden sein, die messbar ist

    • Eine Ausnahme kann vom Hauptprüfarzt (PI) gewährt werden, wenn eine Biopsie nicht durchführbar und/oder sicher ist
• Der Patient muss eine durch Computertomographie (CT) oder Positronenemissionstomographie (PET) messbare Krankheit haben, mit einer oder mehreren Krankheitsstellen >= 1,5 cm in der längsten Abmessung.
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem frischen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion vor Beginn der Studientherapie oder aus Archivgewebe einer Biopsie bereitzustellen, die nach der letzten systemischen Therapie durchgeführt wurde. Eine Ausnahme kann vom PI gewährt werden, wenn eine Biopsie nicht durchführbar und/oder sicher ist
• Die Patienten müssen innerhalb von 10 Wochen vor der ersten Pralatrexat-Dosis eine Dosis Vitamin B12 (1 mg intramuskulär [IM]) erhalten haben und innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Pralatrexat-Dosis mit einer Folsäure-Ergänzung (1 mg oral, einmal täglich) begonnen haben . Hinweis: Wenn die Folsäure nicht begonnen wurde, aber die Methylmalonsäure (MMA)- und Homocystein (HCY)-Spiegel überprüft wurden und beim Screening im Normalbereich liegen, kann der Prüfarzt entscheiden, die Studientherapie sofort zu beginnen. Vitamin-B12- und Folsäure-Supplementierung ist Standardbehandlung für die Pralatrexat-Therapie.

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3. Im Phase-2-Teil der Studie ist eine ANC < 1000/mm^3, aber >= 500/mm^3 zulässig, wenn Patienten eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom nachgewiesen haben (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie).

  • Hinweis: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.

• Blutplättchen >= 75.000/mm^3. Im Phase-2-Teil der Studie sind Blutplättchen < 75.000/mm^3, aber >= 25.000/mm^3 zulässig, wenn Patienten eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom nachgewiesen haben (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Hinweis: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit.
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) oder = < 3 x ULN für Gilbert-Krankheit. Direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie). Wenn die Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min beträgt, gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung, ist dies zulässig.

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie).

  • Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Frau im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Verwenden Sie zwei wirksame Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode) oder seien Sie chirurgisch steril oder verzichten Sie im Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten. WOCBP definiert als nicht chirurgisch sterilisiert oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei.

  • Männlich: Verwenden Sie zwei wirksame Verhütungsmethoden (Barrieremethode) oder verzichten Sie auf heterosexuelle Aktivitäten mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Vorherige autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 60 Tage.
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel behandelt wurden, ohne dass ein objektives Ansprechen nachgewiesen wurde.
• Patienten, die eine vorherige Therapie mit Pralatrexat erhalten haben, ohne dass ein objektives Ansprechen nachgewiesen wurde.
• Prüfsubstanz oder monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Therapie oder der sich nicht erholt hat (d. h. =
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Therapie oder die sich nicht erholt haben (d. h. = < 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels. * Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme und können sich für die Studie qualifizieren.
• Antineoplastische biologische Therapie oder größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation. Wenn die Patienten vor mehr als 21 Tagen einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Diagnose Immunschwäche.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Kongestive Herzinsuffizienz Klasse III/IV gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Pembrolizumab, Pralatrexat, Leucovorin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (Ersatztherapien bei Hormonmangel sind erlaubt). Mit dem Lymphom assoziierte hämolytische Anämie schließt einen Patienten nicht aus der Studie aus.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [HCV-RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Vorgeschichte einer Tuberkulose (TB)-Infektion (Bacillus tuberculosis).
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, einschließlich parenchymaler und/oder lymphomatöser Meningitis. Patienten mit vorheriger ZNS-Beteiligung durch ein Lymphom müssen beim Screening eine Magnetresonanztomographie (MRT) und eine Lumbalpunktion zu Studienbeginn haben, die kein aktives Lymphom im ZNS zeigen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Eine aktive, unkontrollierte Infektion erfordert eine systemische Therapie.
• Weiblich: Schwanger oder stillend.
• Erwartung, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
• Perspektivische Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).