Pembrolizumab y pralatrexato en el tratamiento de pacientes con linfomas periféricos de células T en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Voluntad y capacidad documentadas para firmar un consentimiento informado del participante y/o representante legalmente autorizado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de células T periféricas maduras o de células asesinas naturales (NK) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con revisión de hematopatología en la institución participante. Las histologías elegibles son:

  • Linfoma periférico de células T, no especificado de otro modo
  • Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo
  • Linfoma anaplásico de células grandes, ALK positivo
  • Linfoma angioinmunoblástico de células T
  • Linfoma de células T periférico ganglionar con fenotipo TFH
  • Linfoma folicular de células T
  • Trastorno linfoproliferativo de células T indolente del tracto gastrointestinal (GI)
  • Linfoma extraganglionar de células NK/T
  • Linfoma de células T asociado a enteropatía
  • Linfoma epiteliotrópico intestinal monomórfico de células T
  • Linfoma hepatoesplénico de células T
  • Linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis
  • Micosis fungoide transformada

• Los pacientes deben haber fallado al menos en un régimen anterior, que incluye:

  • Recurrencia de la enfermedad después de una respuesta completa (RC) documentada.
  • Progresión de la enfermedad después de una respuesta parcial (PR) al régimen anterior.

  • Respuesta parcial, enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) al completar el régimen de tratamiento previo. Si un paciente tiene PR al régimen anterior sin DP, debe haber enfermedad residual comprobada por biopsia** que sea medible

    • El investigador principal (PI) puede otorgar una excepción si una biopsia no es factible y/o segura.
• El paciente debe tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET), con uno o más sitios de enfermedad >= 1,5 cm en su dimensión más larga.
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión fresca de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de tejido de archivo de una biopsia que se realizó después de la terapia sistémica más reciente. El PI puede conceder una excepción si una biopsia no es factible y/o segura
• Los pacientes deben haber recibido una dosis de vitamina B12 (1 mg por vía intramuscular [IM]) dentro de las 10 semanas anteriores a la primera dosis de pralatrexato y deben haber comenzado la suplementación con ácido fólico (1 mg por vía oral, una vez al día) dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis de pralatrexato. . Nota: Si no se comenzó con ácido fólico pero se verificaron los niveles de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (HCY) y están en el rango normal en la selección, el investigador puede decidir comenzar la terapia del estudio de inmediato. La suplementación con vitamina B12 y ácido fólico es el tratamiento estándar para la terapia con pralatrexato.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3. En la parte de la Fase 2 del estudio, se permite un ANC < 1000/mm^3 pero >= 500/mm^3 si los pacientes han demostrado afectación de la médula ósea por linfoma (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).

  • Nota: el factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Plaquetas >= 75.000/mm^3. En la parte de la Fase 2 del estudio, se permiten plaquetas <75 000/mm^3 pero >= 25 000/mm^3 si los pacientes han demostrado afectación de la médula ósea por linfoma (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Nota: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 X límite superior de la norma (ULN) o =< 3X ULN para la enfermedad de Gilbert. Bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo). Si la depuración de creatinina (CrCl) es >= 60 mL/min según lo medido por la recolección de orina de 24 horas, esto será permisible.

• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).

  • Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Mujer en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Mujer en edad fértil (WOCBP): Use dos métodos anticonceptivos efectivos (método hormonal o de barrera) o sea estéril quirúrgicamente, o absténgase de la actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab. WOCBP definido como no esterilizado quirúrgicamente o no ha estado libre de menstruación por más de 1 año.

  • Hombre: use dos métodos anticonceptivos efectivos (método de barrera) o absténgase de la actividad heterosexual con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con leucemia/linfoma de células T del adulto
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años.
• Trasplante autólogo previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 60 días.
• Pacientes que recibieron terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 sin haber tenido evidencia de respuesta objetiva.
• Pacientes que recibieron terapia previa con pralatrexato sin haber tenido evidencia de respuesta objetiva.
• Agente en investigación o anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores al día 1 de la terapia o que no se ha recuperado (es decir, =
• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia o que no se ha recuperado (es decir, =< 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente. * Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción y pueden calificar para el estudio.
• Terapia biológica antineoplásica o cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del medicamento de prueba. Si los sujetos recibieron una cirugía mayor hace más de 21 días, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Insuficiencia cardiaca congestiva clase III/IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Reacción de hipersensibilidad grave conocida a pembrolizumab, pralatrexato, leucovorina o cualquier excipiente.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (se permiten terapias de reemplazo para deficiencias hormonales). La anemia hemolítica asociada con el linfoma no excluye a un paciente del estudio.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN del VHC] [cualitativo]).
• Antecedentes de infección por tuberculosis (TB) (Bacillus tuberculosis).
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluyendo meningitis parenquimatosa y/o linfomatosa. Los sujetos con afectación previa del SNC por linfoma deben tener una imagen de resonancia magnética (IRM) inicial y una punción lumbar en la selección que demuestren que no hay linfoma activo en el SNC.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• La infección activa no controlada requiere tratamiento sistémico.
• Mujer: Embarazada o amamantando.
• Esperar concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).