Pembrolizumab og Pralatrexate ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktære perifere T-celle lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert vilje og evne til å signere et informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av modent perifert T-celle eller naturlig drepende (NK)-celle lymfom i henhold til klassifiseringen fra Verdens helseorganisasjon (WHO), med hematopatologisk gjennomgang ved den deltakende institusjonen. Kvalifiserte histologier er:

  • Perifert T-celle lymfom, ikke annet spesifisert
  • Anaplastisk storcellet lymfom, ALK-negativ
  • Anaplastisk storcellet lymfom, ALK-positiv
  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
  • Nodal perifert T-celle lymfom med TFH-fenotype
  • Follikulært T-celle lymfom
  • Indolent T-celle lymfoproliferativ lidelse i mage-tarmkanalen (GI).
  • Ekstranodal NK-/T-celle lymfom
  • Enteropati-assosiert T-celle lymfom
  • Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom
  • Hepatosplenisk T-celle lymfom
  • Subkutan pannikulitt-lignende T-celle lymfom
  • Transformert mycosis fungoides

• Pasienter må ha mislyktes i minst ett tidligere regime, inkludert:

  • Tilbakefall av sykdom etter dokumentert fullstendig respons (CR).
  • Sykdomsprogresjon etter en delvis respons (PR) på tidligere kur.

  • Delvis respons, stabil sykdom (SD) eller progressiv sykdom (PD) ved fullføring av tidligere behandlingsregime. Hvis en pasient har PR til tidligere regime uten PD, må det være biopsi-påvist** restsykdom som er målbar

    • Unntak kan gis av hovedetterforskeren (PI) hvis en biopsi ikke er mulig og/eller trygg
• Pasienten må ha målbar sykdom ved datastyrt tomografi (CT) eller positronemisjonstomografi (PET), med ett eller flere sykdomssteder >= 1,5 cm i lengste dimensjon.
• Vær villig til å gi vev fra en fersk kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon før start av studieterapi eller fra arkivvev fra en biopsi som ble utført etter den siste systemiske behandlingen. Unntak kan gis av PI dersom en biopsi ikke er mulig og/eller trygg
• Pasienter må ha fått én dose vitamin B12 (1 mg intramuskulært [IM]) innen 10 uker før første dose med pralatreksat, og må ha begynt tilskudd av folsyre (1 mg oralt, én gang daglig) innen 10 dager etter første dose med pralatreksat . Merk: Hvis folsyre ikke ble startet, men nivåene av metylmalonsyre (MMA) og homocystein (HCY) ble kontrollert og er innenfor normalområdet ved screening, kan etterforskeren bestemme seg for å starte studieterapi umiddelbart. Vitamin B12 og folsyretilskudd er standardbehandling for pralatreksatbehandling.

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3. I fase 2-delen av studien er ANC < 1000/mm^3 men >= 500/mm^3 tillatt hvis pasienter har vist beinmargspåvirkning av lymfom (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen).

  • Merk: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 7 dager etter ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering.

• Blodplater >= 75 000/mm^3. I fase 2-delen av studien er blodplater < 75 000/mm^3 men >= 25 000/mm^3 tillatt hvis pasienter har vist beinmargspåvirkning av lymfom (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Merk: Blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 7 dager etter blodplatevurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering.
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X øvre normagrense (ULN) eller =< 3X ULN for Gilberts sykdom. Direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling). Hvis kreatininclearance (CrCl) er >= 60 ml/min målt ved 24 timers urinsamling, vil dette være tillatt.

• Dersom du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling).

  • Ved antikoagulantbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

  • Ved antikoagulasjonsbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Kvinne i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før du mottar den første dosen med studiemedisin (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Kvinne i fertil alder (WOCBP): Bruk to effektive prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode) eller vær kirurgisk steril, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med pembrolizumab. WOCBP definert som ikke å være kirurgisk sterilisert eller ikke vært fri for menstruasjon i >1 år.

  • Mann: Bruk to effektive prevensjonsmetoder (barrieremetode) eller avstå fra heteroseksuell aktivitet med den første dosen av studieterapi gjennom 120 dager etter siste dose med pembrolizumab.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med voksen T-celleleukemi/lymfom
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene.
• Tidligere autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 60 dagene.
• Pasienter som mottok tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel uten å ha hatt bevis på objektiv respons.
• Pasienter som mottok tidligere behandling med pralatreksat uten å ha hatt bevis på objektiv respons.
• Undersøkelsesmiddel eller anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 21 dager før dag 1 av behandlingen eller som ikke har blitt frisk (dvs. =
• Tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 14 dager før dag 1 av behandlingen eller som ikke har blitt frisk (dvs. =< 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. * Merk: Emner med =< grad 2 nevropati er et unntak og kan kvalifisere for studiet.
• Antineoplastisk biologisk terapi eller større kirurgi innen 21 dager etter den første dosen med prøvemedisin. Hvis forsøkspersoner gjennomgikk større operasjoner for mer enn 21 dager siden, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Mottok levende vaksine innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen.
• Systemisk steroidbehandling eller på en hvilken som helst annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Diagnose av immunsvikt.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Kongestiv hjertesvikt klasse III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) Funksjonell klassifisering.
• Kjent alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor pembrolizumab, pralatreksat, leukovorin eller andre hjelpestoffer.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (erstatningsterapier for hormonmangler er tillatt). Hemolytisk anemi assosiert med lymfomet utelukker ikke en pasient fra studien.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus ribonukleinsyre [HCV RNA] [kvalitativ] er påvist).
• Anamnese med tuberkulose (TB)-infeksjon (Bacillus tuberculosis).
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av lymfom, inkludert parenkymal og/eller lymfomatøs meningitt. Personer med tidligere CNS-involvering av lymfom må ha en baseline magnetisk resonansavbildning (MRI) og lumbalpunktur ved screening som ikke viser aktivt lymfom i CNS.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Aktiv, ukontrollert infeksjon krever systemisk terapi.
• Kvinne: Gravid eller ammer.
• Forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med pre-screening eller screening besøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandling.
• Har kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele forsøksperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer.
• Perspektive deltakere som, etter utrederens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert compliance-spørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk).