Pembrolizumab a pralatrexát v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterními periferními T-buněčnými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Doložená ochota a schopnost podepsat informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu zralého lymfomu z periferních T-buněk nebo lymfomu z přirozených zabíječů (NK) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) s hematopatologickým přezkoumáním v participující instituci. Vhodné histologie jsou:

  • Periferní T-buněčný lymfom, jinak nespecifikovaný
  • Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK-negativní
  • Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK-pozitivní
  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom
  • Nodální periferní T-buněčný lymfom s fenotypem TFH
  • Folikulární T-buněčný lymfom
  • Indolentní T-buněčná lymfoproliferativní porucha gastrointestinálního (GI) traktu
  • Extranodální NK-/T-buněčný lymfom
  • T buněčný lymfom spojený s enteropatií
  • Monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom
  • Hepatosplenický T-buněčný lymfom
  • Subkutánní T-buněčný lymfom podobný pannikulitidě
  • Transformovaná mycosis fungoides

• U pacientů musí selhat alespoň jeden předchozí režim, včetně:

  • Recidiva onemocnění po zdokumentované kompletní odpovědi (CR).
  • Progrese onemocnění po částečné odpovědi (PR) na předchozí režim.

  • Částečná odpověď, stabilní onemocnění (SD) nebo progresivní onemocnění (PD) po dokončení předchozího léčebného režimu. Pokud má pacient PR oproti předchozímu režimu bez PD, musí existovat biopsií prokázaná** reziduální choroba, která je měřitelná

    • Výjimku může udělit hlavní zkoušející (PI), pokud biopsie není proveditelná a/nebo bezpečná
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo pozitronové emisní tomografie (PET), s jedním nebo více místy onemocnění >= 1,5 cm v nejdelším rozměru.
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z čerstvého jádra nebo excizní biopsie nádorové léze před zahájením studijní terapie nebo z archivní tkáně biopsie, která byla provedena po poslední systémové terapii. PI může udělit výjimku, pokud biopsie není proveditelná a/nebo bezpečná
• Pacienti museli dostat jednu dávku vitaminu B12 (1 mg intramuskulárně [im]) během 10 týdnů před první dávkou pralatrexátu a museli začít suplementaci kyseliny listové (1 mg perorálně, jednou denně) během 10 dnů od první dávky pralatrexátu . Poznámka: Pokud nebyla zahájena léčba kyselinou listovou, ale byly zkontrolovány hladiny kyseliny methylmalonové (MMA) a homocysteinu (HCY) a jsou při screeningu v normálním rozmezí, může zkoušející rozhodnout o okamžitém zahájení studijní terapie. Suplementace vitaminu B12 a kyseliny listové je standardní léčbou při léčbě pralatrexátem.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3. V části studie 2. fáze je přípustné ANC < 1000/mm^3, ale >= 500/mm^3, pokud pacienti prokázali postižení kostní dřeně lymfomem (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie).

  • Poznámka: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od vyhodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.

• Krevní destičky >= 75 000/mm^3. V části studie fáze 2 je přípustný počet krevních destiček < 75 000/mm^3, ale >= 25 000/mm^3, pokud pacienti prokázali postižení kostní dřeně lymfomem (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Poznámka: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od hodnocení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění.
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) nebo = < 3 násobek horní hranice normy pro Gilbertovu chorobu. Přímý bilirubin = < ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie). Pokud je clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min, měřeno 24hodinovým sběrem moči, bude to přípustné.

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie).

  • Při antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Při antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Žena ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (do 14 dnů před dnem 1 protokolární terapie). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Žena ve fertilním věku (WOCBP): Používejte dvě účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu) nebo buďte chirurgicky sterilní, nebo se zdržte heterosexuální aktivity po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu. WOCBP jsou definovány jako osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci déle než 1 rok.

  • Muž: Použijte dvě účinné metody antikoncepce (bariérovou metodu) nebo se zdržte heterosexuální aktivity s první dávkou studijní terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s dospělou T-buněčnou leukémií/lymfomem
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let.
• Předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk během posledních 60 dnů.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, aniž by měli důkaz o objektivní odpovědi.
• Pacienti, kteří dostávali předchozí léčbu pralatrexátem, aniž by měli důkazy o objektivní odpovědi.
• Vyšetřovací činidlo nebo protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 21 dnů před 1. dnem léčby nebo která se neuzdravila (tj. =
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 14 dnů před 1. dnem terapie nebo u těch, kteří se neuzdravili (tj. =< 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou. * Poznámka: Subjekty s =< neuropatie stupně 2 jsou výjimkou a mohou se kvalifikovat pro studii.
• Antineoplastická biologická léčba nebo velký chirurgický zákrok do 21 dnů od první dávky zkušebního léku. Pokud subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok před více než 21 dny, musely se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Systémová léčba steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Diagnóza imunodeficience.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Známá závažná hypersenzitivní reakce na pembrolizumab, pralatrexát, leukovorin nebo kteroukoli pomocnou látku.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (substituční terapie hormonálního deficitu jsou povoleny). Hemolytická anémie spojená s lymfomem nevylučuje pacienta ze studie.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg)) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV RNA] [kvalitativní]).
• Anamnéza infekce tuberkulózy (TBC) (Bacillus tuberculosis).
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně parenchymální a/nebo lymfomatózní meningitidy. Subjekty s předchozím postižením CNS lymfomem musí mít základní zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a lumbální punkci při screeningu, který neprokáže žádný aktivní lymfom v CNS.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžaduje systémovou terapii.
• Žena: Těhotná nebo kojící.
• Očekávání počít nebo zplodit děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
• Perspektivní účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).