Pembrolizumab e Pralatrexate nel trattamento di pazienti con linfomi a cellule T periferiche recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Disponibilità documentata e capacità di firmare un consenso informato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di linfoma periferico maturo a cellule T o cellule natural killer (NK) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante. Le istologie ammissibili sono:

  • Linfoma periferico a cellule T, non altrimenti specificato
  • Linfoma anaplastico a grandi cellule, ALK-negativo
  • Linfoma anaplastico a grandi cellule, ALK-positivo
  • Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
  • Linfoma a cellule T periferiche nodali con fenotipo TFH
  • Linfoma follicolare a cellule T
  • Disturbo linfoproliferativo a cellule T indolenti del tratto gastrointestinale (GI).
  • Linfoma extranodale a cellule NK/T
  • Linfoma a cellule T associato a enteropatia
  • Linfoma a cellule T intestinale epiteliotropo monomorfo
  • Linfoma epatosplenico a cellule T
  • Linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite
  • Micosi fungoide trasformata

• I pazienti devono aver fallito almeno un regime precedente, tra cui:

  • Ricorrenza della malattia dopo una risposta completa documentata (CR).
  • Progressione della malattia dopo una risposta parziale (PR) al regime precedente.

  • Risposta parziale, malattia stabile (SD) o malattia progressiva (PD) al completamento del precedente regime di trattamento. Se un paziente presenta PR al precedente regime senza PD, deve esserci una malattia residua misurabile comprovata dalla biopsia**

    • L'eccezione può essere concessa dal ricercatore principale (PI) se una biopsia non è fattibile e/o sicura
• Il paziente deve avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET), con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga.
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo fresco o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o da tessuto d'archivio di una biopsia eseguita dopo la terapia sistemica più recente. Eccezione può essere concessa dal PI se una biopsia non è fattibile e/o sicura
• I pazienti devono aver ricevuto una dose di vitamina B12 (1 mg per via intramuscolare [IM]) entro 10 settimane prima della prima dose di pralatrexato e devono aver iniziato l'integrazione di acido folico (1 mg per via orale, una volta al giorno) entro 10 giorni dalla prima dose di pralatrexato . Nota: se l'acido folico non è stato avviato ma i livelli di acido metilmalonico (MMA) e di omocisteina (HCY) sono stati controllati e sono nell'intervallo normale allo screening, lo sperimentatore può decidere di iniziare immediatamente la terapia in studio. La supplementazione di vitamina B12 e acido folico è lo standard di cura per la terapia con pralatrexato.

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3. Nella parte dello studio di fase 2, ANC < 1000/mm^3 ma >= 500/mm^3 è consentito se i pazienti hanno dimostrato coinvolgimento del midollo osseo da linfoma (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo).

  • Nota: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Piastrine >= 75.000/mm^3. Nella parte dello studio di fase 2, le piastrine <75.000/mm^3 ma >= 25.000/mm^3 sono consentite se i pazienti hanno dimostrato coinvolgimento del midollo osseo a causa del linfoma (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Nota: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 X limite superiore della norma (ULN) o =< 3X ULN per la malattia di Gilbert. Bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo).
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare). Se la clearance della creatinina (CrCl) è >= 60 mL/min misurata dalla raccolta delle urine delle 24 ore, ciò sarà consentito.

• Se non si ricevono anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo).

  • Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• - Femmina in età fertile: test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• Donna in età fertile (WOCBP): utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (metodo ormonale o di barriera) o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab. WOCBP definito come non sterilizzato chirurgicamente o non privo di mestruazioni per> 1 anno.

  • Uomini: utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (metodo di barriera) o astenersi dall'attività eterosessuale con la prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni.
• - Precedente trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 60 giorni.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 senza aver avuto evidenza di risposta obiettiva.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con pralatrexato senza aver avuto evidenza di risposta obiettiva.
• Agente sperimentale o anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 21 giorni prima del giorno 1 di terapia o che non si è ripreso (ad es. =
• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nei 14 giorni precedenti al giorno 1 di terapia o che non si è ripreso (ad es. =< 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato. * Nota: i soggetti con neuropatia =< grado 2 sono un'eccezione e possono qualificarsi per lo studio.
• Terapia biologica antineoplastica o chirurgia maggiore entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco di prova. Se i soggetti hanno subito un intervento chirurgico maggiore da più di 21 giorni, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• - Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• Terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Diagnosi di immunodeficienza.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Reazione di ipersensibilità grave nota a pembrolizumab, pralatrexato, leucovorin o qualsiasi eccipiente.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (sono consentite terapie sostitutive per carenze ormonali). L'anemia emolitica associata al linfoma non esclude un paziente dallo studio.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV RNA] [qualitativo]).
• Storia di infezione da tubercolosi (TB) (Bacillus tuberculosis).
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma, inclusa la meningite parenchimale e/o linfomatosa. I soggetti con precedente coinvolgimento del SNC da linfoma devono sottoporsi a una risonanza magnetica (MRI) al basale e puntura lombare allo screening che dimostri l'assenza di linfoma attivo nel SNC.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• L'infezione attiva e incontrollata richiede una terapia sistemica.
• Femmina: incinta o che allatta.
• Aspettarsi di concepire o generare figli entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare allo studio parere del ricercatore curante.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico.
• Prospettiva partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).