Pembrolizumab og Pralatrexate til behandling af patienter med recidiverende eller refraktære perifere T-celle lymfomer

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret vilje og evne til at underskrive et informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af modent perifert T-celle eller naturligt dræber (NK)-celle lymfom i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation med hæmatopatologisk gennemgang på den deltagende institution. Kvalificerede histologier er:

  • Perifert T-celle lymfom, ikke andet specificeret
  • Anaplastisk storcellet lymfom, ALK-negativ
  • Anaplastisk storcellet lymfom, ALK-positiv
  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
  • Nodal perifert T-celle lymfom med TFH-fænotype
  • Follikulært T-celle lymfom
  • Indolent T-celle lymfoproliferativ lidelse i mave-tarmkanalen (GI).
  • Ekstranodal NK-/T-celle lymfom
  • Enteropati-associeret T-celle lymfom
  • Monomorft epiteliotropisk tarm T-celle lymfom
  • Hepatosplenisk T-celle lymfom
  • Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom
  • Transformeret mycosis fungoides

• Patienter skal have svigtet mindst én tidligere kur, herunder:

  • Tilbagefald af sygdom efter et dokumenteret komplet respons (CR).
  • Progression af sygdom efter en delvis respons (PR) på det tidligere regime.

  • Delvis respons, stabil sygdom (SD) eller progressiv sygdom (PD) ved afslutningen af ​​det forudgående behandlingsregime. Hvis en patient har PR til tidligere regime uden PD, skal der være biopsi-bevist** restsygdom, der kan måles

    • Undtagelse kan gives af den primære investigator (PI), hvis en biopsi ikke er mulig og/eller sikker
• Patienten skal have målbar sygdom ved computeriseret tomografi (CT) eller positron emission tomografi (PET) scanning, med et eller flere sygdomssteder >= 1,5 cm i den længste dimension.
• Vær villig til at levere væv fra en frisk kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion før start af studieterapi eller fra arkivvæv fra en biopsi, der blev udført efter den seneste systemiske terapi. Undtagelse kan gives af PI, hvis en biopsi ikke er mulig og/eller sikker
• Patienterne skal have modtaget én dosis vitamin B12 (1 mg intramuskulært [IM]) inden for 10 uger før første dosis pralatrexat og skal have påbegyndt folinsyretilskud (1 mg oralt én gang dagligt) inden for 10 dage efter første dosis pralatrexat . Bemærk: Hvis folinsyre ikke blev startet, men niveauerne af methylmalonsyre (MMA) og homocystein (HCY) blev kontrolleret og er i normalområdet ved screening, kan investigator beslutte at starte undersøgelsesbehandling med det samme. Vitamin B12 og folinsyretilskud er standardbehandling til pralatrexatbehandling.

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3. I fase 2-delen af ​​undersøgelsen er ANC < 1000/mm^3 men >= 500/mm^3 tilladt, hvis patienter har påvist knoglemarvsinvolvering af lymfom (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling).

  • Bemærk: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering.

• Blodplader >= 75.000/mm^3. I fase 2-delen af ​​undersøgelsen er blodplader < 75.000/mm^3 men >= 25.000/mm^3 tilladt, hvis patienter har påvist knoglemarvsinvolvering af lymfom (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Bemærk: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering.
• Total serumbilirubin =< 1,5 X øvre normagrænse (ULN) eller =< 3X ULN for Gilberts sygdom. Direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling). Hvis kreatininclearance (CrCl) er >= 60 ml/min målt ved 24 timers urinopsamling, vil dette være tilladt.

• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling).

  • Ved antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
• Kvinde i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin (inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP): Brug to effektive præventionsmetoder (hormonel eller barrieremetode) eller vær kirurgisk steril, eller afhold dig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter sidste dosis pembrolizumab. WOCBP defineret som ikke kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i >1 år.

  • Mand: Brug to effektive præventionsmetoder (barrieremetode) eller afhold dig fra heteroseksuel aktivitet med den første dosis af studieterapi gennem 120 dage efter sidste dosis af pembrolizumab.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med voksen T-celle leukæmi/lymfom
• Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år.
• Forudgående autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 60 dage.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel uden at have haft bevis for objektiv respons.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med pralatrexat uden at have haft bevis for objektiv respons.
• Undersøgelsesmiddel eller anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 21 dage før dag 1 af behandlingen, eller som ikke er blevet rask (dvs. =
• Forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 14 dage før dag 1 af behandlingen, eller som ikke er blevet rask (dvs. =< 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. * Bemærk: Emner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
• Antineoplastisk biologisk behandling eller større operation inden for 21 dage efter den første dosis af forsøgsmedicin. Hvis forsøgspersoner modtog en større operation for mere end 21 dage siden, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
• Modtog levende vaccine inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Diagnose af immundefekt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Kongestiv hjertesvigt klasse III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) Funktionel klassifikation.
• Kendt alvorlig overfølsomhedsreaktion over for pembrolizumab, pralatrexat, leucovorin eller andre hjælpestoffer.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (erstatningsterapier for hormonmangler er tilladt). Hæmolytisk anæmi forbundet med lymfomet udelukker ikke en patient fra undersøgelsen.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus ribonukleinsyre [HCV RNA] [kvalitativ] påvises).
• Anamnese med tuberkulose (TB) infektion (Bacillus tuberculosis).
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder parenchymal og/eller lymfomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere CNS-involvering af lymfom skal have en baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og lumbalpunktur ved screening, der ikke viser noget aktivt lymfom i CNS.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Aktiv, ukontrolleret infektion kræver systemisk terapi.
• Kvinde: Gravid eller ammende.
• Forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Enhver anden betingelse, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer.
• Perspektive deltagere, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik).