派姆单抗和普拉曲沙治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 记录参与者和/或合法授权代表签署知情同意书的意愿和能力。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

• 患者必须根据世界卫生组织 (WHO) 分类经组织学确诊为成熟外周 T 细胞或自然杀伤 (NK) 细胞淋巴瘤，并在参与机构进行血液病理学检查。 符合条件的组织学是：

  • 外周 T 细胞淋巴瘤，未另行说明
  • 间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阴性
  • 间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阳性
  • 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
  • 具有 TFH 表型的淋巴结外周 T 细胞淋巴瘤
  • 滤泡性T细胞淋巴瘤
  • 胃肠道 (GI) 惰性 T 细胞淋巴组织增生性疾病
  • 结外 NK/T 细胞淋巴瘤
  • 肠病相关T细胞淋巴瘤
  • 单形性趋上皮性肠 T 细胞淋巴瘤
  • 肝脾T细胞淋巴瘤
  • 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
  • 转化蕈样肉芽肿

• 患者必须至少有一种先前的治疗方案失败，包括：

  • 记录在案的完全缓解 (CR) 后疾病复发。
  • 对先前的治疗方案部分反应 (PR) 后疾病进展。

  • 在完成先前的治疗方案时出现部分反应、疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (PD)。 如果患者在没有 PD 的情况下对先前的方案有 PR，则必须有活检证明**可测量的残留病灶

    • 如果活检不可行和/或不安全，主要研究者 (PI) 可以批准例外情况
• 患者必须患有可通过计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描 (PET) 扫描测量的疾病，且一个或多个疾病部位的最长尺寸 >= 1.5 厘米。
• 愿意在开始研究治疗之前提供来自肿瘤病灶的新鲜核心或切除活组织检查的组织，或来自最近全身治疗后进行的活组织检查的存档组织。 如果活检不可行和/或不安全，PI 可以批准例外
• 患者必须在第一次服用普拉曲沙之前的 10 周内接受过一剂维生素 B12（1 毫克肌内注射 [IM]），并且必须在第一次服用普拉曲沙后 10 天内开始补充叶酸（1 毫克口服，每天一次） . 注意：如果未开始服用叶酸，但检查了甲基丙二酸 (MMA) 和同型半胱氨酸 (HCY) 水平，并且在筛查时处于正常范围内，研究者可以决定立即开始研究治疗。 补充维生素 B12 和叶酸是普拉曲沙治疗的标准护理。

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3。 在研究的第 2 阶段部分，如果患者已证明淋巴瘤累及骨髓（方案治疗第 1 天前 14 天内），则 ANC < 1000/mm^3 但 >= 500/mm^3 是允许的。

  • 注意：除非血细胞减少继发于疾病受累，否则在 ANC 评估后 7 天内不允许使用生长因子。

• 血小板 >= 75,000/mm^3。 在研究的第 2 阶段部分，如果患者已证明淋巴瘤累及骨髓（方案治疗第 1 天前 14 天内），血小板 < 75,000/mm^3 但 >= 25,000/mm^3 是允许的

  • 注意：血小板评估后 7 天内不允许进行血小板输注，除非血细胞减少症继发于疾病受累。
• 总血清胆红素 =< 1.5 X 正常值上限 (ULN) 或 =< 吉尔伯特病的 3X ULN。 直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者（方案治疗第 1 天之前的 14 天内）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（在方案治疗第 1 天之前的 14 天内），肌酐清除率 >= 60 mL/min。 如果根据 24 小时尿液收集测量的肌酐清除率 (CrCl) >= 60 mL/min，则这是允许的。

• 如果未接受抗凝剂：国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原 (PT) =< 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）。

  • 如果接受抗凝治疗：PT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

• 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
• 育龄女性：接受首次研究药物治疗前 72 小时内尿液或血清妊娠试验阴性（方案治疗第 1 天前 14 天内）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 育龄妇女 (WOCBP)：使用两种有效的避孕方法（激素或屏障方法）或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次服用派姆单抗后 120 天停止异性恋活动。 WOCBP 定义为未进行手术绝育或未月经超过 1 年。

  • 男性：使用两种有效的避孕方法（屏障法）或在接受第一剂研究治疗后至最后一剂 pembrolizumab 后 120 天内停止异性恋活动。

排除标准：

• 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤患者
• 过去 5 年内接受过同种异体造血干细胞移植。
• 最近 60 天内曾进行过自体造血干细胞移植。
• 既往接受抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗但没有客观反应证据的患者。
• 既往接受过普拉曲沙治疗但没有客观反应证据的患者。
• 治疗第 1 天前 21 天内或尚未康复（即 =
• 在治疗第 1 天前 14 天内接受过化疗、靶向小分子治疗或放疗或尚未康复（即 =< 1 或在基线）由于先前施用的药物引起的不良事件。 * 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是一个例外，可能有资格参加研究。
• 在试验药物首次给药后 21 天内进行抗肿瘤生物治疗或大手术。 如果受试者在超过 21 天前接受过大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在方案治疗第 1 天之前的 30 天内接种了活疫苗。
• 在第一次试验治疗前 7 天内全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 免疫缺陷的诊断。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类的充血性心力衰竭 III/IV 级。
• 已知对派姆单抗、普拉曲沙、亚叶酸或任何赋形剂的严重超敏反应。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（允许对激素缺乏症进行替代疗法）。 与淋巴瘤相关的溶血性贫血不会将患者排除在研究之外。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史（HIV 1/2 抗体）。
• 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA] [定性]）。
• 结核病 (TB) 感染史（结核杆菌）。
• 淋巴瘤累及活动性中枢神经系统 (CNS)，包括实质性和/或淋巴瘤性脑膜炎。 先前因淋巴瘤累及 CNS 的受试者必须在筛选时进行基线磁共振成像 (MRI) 和腰椎穿刺，以证明 CNS 中没有活动性淋巴瘤。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 活动性、不受控制的感染需要全身治疗。
• 女：怀孕或哺乳。
• 预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子，从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见。
• 任何其他根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的情况。
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规性问题）的前景参与者。